Die Lymphozyten-Linienfestlegung wird durch Transkriptionsnetzwerke, mikroomweltliche Signale und Rezeptorsignalisierung gesteuert.
Gemeinsamer Vorläufer → B- vs. T-Schicksalsentscheidung
- HSC → MPP → CLP (Common Lymphoid Progenitor) im Knochenmark.
- B-Zell-Commitment (im Knochenmark):
- Transkriptionsfaktoren: EBF1, PAX5, E2A → aktivieren B-Linien-Gene (CD19, CD79a, Igα/β).
- IL-7 von Stromazellen → Überleben, Proliferation, V(D)J-Rekombination (IgH dann IgL).
- Pre-BCR-Checkpoint → Leichtekette-Rekombination → unreife B-Zelle (IgM+).
- Negativselektion (zentrale Toleranz) → Übergangs-B-Zellen → Milz → reife follikuläre/marginale Zonen-B-Zellen.
- T-Zell-Commitment (im Thymus):
- CLP → Thymus (über Blut) → DN (double-negative) Stadien.
- Notch1-Signalgebung (vom thymischen Epithel) → GATA3, TCF1, BCL11B → T-Linienspezifikation; unterdrückt B/myeloide Gene.
- β-Selektion (pre-TCR) → Proliferation, CD4/CD8-Hochregulation (DP).
- Positivselektion (Selbst-MHC-Erkennung) → CD4+ oder CD8+ SP.
- Negativselektion (hochaffine Selbstreaktivität) → Apoptose.
- Treg-Entwicklung (Foxp3+).
- Export in die Peripherie.
Wichtige Signalwege
- B-Zell: BCR → SYK → BTK → PLCγ2 → Ca²⁺/NF-κB/MAPK. BTK-Mutationen → X-chromosomal agammaglobulinämie.
- T-Zell: TCR → LCK/ZAP70 → LAT/SLP76 → PLCγ1 → Ca²⁺/NFAT, Ras/MAPK, PKCθ/NF-κB. Kostimulation (CD28) essenziell.
Klinische Korrelate
- SCID: defekter IL-7R, JAK3, Artemis, RAG → fehlende T/B/NK.
- DiGeorge (22q11): Thymusaplasie → T-Zell-Lymphopenie.
- Autoimmunität: defekte zentrale/periphere Toleranz.
