Gallensäuren sind amphipathische Steroide, die aus Cholesterin in Hepatozyten synthetisiert werden. Sie sind essenziell für die Lipidverdauung, Cholesterinhomöostase und wirken als Signalmoleküle über nukleare (FXR) und membrangebundene (TGR5) Rezeptoren.
Synthese (Hepatozyten)
- Klassischer (neutraler) Weg: 7α-Hydroxylase (CYP7A1, geschwindigkeitslimitierend) → Cholsäure (CA) & Chenodesoxycholsäure (CDCA).
- Alternativer (säurerer) Weg: 27-Hydroxylase (CYP27A1) → CDCA primär.
- Konjugation: Glycin oder Taurin → Gallensalze (Glyco-/Tauro-Cholat, -Chenodeoxycholat); senkt pKa, verbessert Löslichkeit.
Enterohepatischer Kreislauf
- Sekretiert in Gallikanälchen → Gallengänge → Gallenblase (konzentriert 5–10×) → Duodenum (CCK-stimuliert).
- Duodenum/Jejunum: Passive Resorption (konjugiert).
- Terminales Ileum: Aktiver Transport über ASBT (apikales natriumabhängiges Gallensäure-Transporter) — 95 % resorbiert.
- Pfortaderblut → Hepatozyten (NTCP, OATP) → resekretiert.
- Zyklus wiederholt sich 6–10×/Mahlzeit; ~0,5 g/Tag über Stuhl verloren → ersetzt durch Synthese.
Verdauungsfunktionen
- Emulgierung: Mizellbildung (kritische Mizellkonzentration ~2–5 mM) → ↑ Oberfläche für pankreatische Lipase.
- Solubilisation: Fettlösliche Vitamine (A, D, E, K), Cholesterin in gemischte Mizellen.
- Stimulation: Gallensäuren lösen CCK-Freisetzung aus → pankreatische Sekretion, Gallenblasenkontraktion.
Metabolische Signalgebung (jenseits der Verdauung)
- FXR (Farnesoid-X-Rezeptor): In Leber: ↓ CYP7A1 (Feedback), ↓ Gluconeogenese, ↑ Glykogensynthese. Im Darm: ↑ FGF19 → hepatische CYP7A1-Suppression, ↑ Energieverbrauch.
- TGR5 (GPBAR1): In L-Zellen: ↑ GLP-1-Sekretion → Insulin. In braunem Fett: ↑ Thermogenese. In Makrophagen: antiinflammatorisch.
Klinische Relevanz
- Gallensteine: Cholesterinübersättigung (↓ Gallensäuren, ↑ Cholesterin, Nukleation).
- Gallensäure-Malabsorption (BAM): Ileum-Resektion/-Erkrankung → Diarrhö (kolonale Sekretion). Behandelt mit Gallensäure-Sequestranten (Cholestyramin).
- Cholestase: Retainierte Gallensäuren → Hepatozytenverletzung, Juckreiz.
- Therapeutika: Obeticholsäure (FXR-Agonist) für PBC; Gallensäure-Sequestranten für LDL-Senkung, BAM-Diarrhö.
Gallensäuren exemplifizieren die Leber-Darm-Achse: Verdauungsdetergentien und metabolische Hormone in einem Molekül.
