Proteasen (auch Peptidasen oder Proteinasen genannt) sind Enzyme, die die Hydrolyse von Peptidbindungen in Proteinen und Peptiden katalysieren. Proteolyse – die Spaltung von Proteinen – ist ein grundlegender biologischer Prozess, der für das Leben essenziell ist, und reguliert Proteinaktivierung, -abbau, -signalisierung und -umsatz.
Klassifikation nach katalytischem Mechanismus
Proteasen werden nach der nukleophilen Aminosäure (oder Wassermolekül) an ihrer aktiven Stelle gruppiert:
- Serinproteasen: Verwenden ein katalytisches Serin (oft in einer katalytischen Triade: Ser-His-Asp). Beispiele: Trypsin, Chymotrypsin, Elastase, Thrombin, Plasmin, Gewebeplasminogenaktivator (tPA), Granzyme, Komplementfaktoren.
- Cysteinproteasen: Verwenden ein katalytisches Cystein (oft Cys-His-Dyade). Beispiele: Papain, Bromelain, Caspasen (Apoptose), Kathepsine B/L/K/S, Calpaine, Cruzain (T. cruzi).
- Asparaginproteasen: Verwenden zwei Asparaginsäurereste, um ein Wassermolekül zu aktivieren. Beispiele: Pepsin, Kathepsin D, Renin, HIV-1-Protease, BACE1 (Alzheimer-Ziel).
- Metalloproteasen: Verwenden ein Metallion (meist Zn²⁺), um Wasser zu aktivieren. Beispiele: Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), ADAMs, Neprilysin, Angiotensin-konvertierendes Enzym (ACE), Thermolysin.
- Threoninproteasen: Verwenden ein N-terminales Threonin. Beispiel: Proteasom-Untereinheiten.
- Glutaminsäureproteasen: Selten; verwenden Glutaminsäure. Beispiel: Eqolisin.
Sie werden auch nach Substratspezifität (Exopeptidasen vs. Endopeptidasen; hochspezifisch vs. promiskuitiv) und evolutionären Kladen (MEROPS-Datenbank) klassifiziert.
Biologische Funktionen
- Verdauung: Pankreasproteasen (Trypsin, Chymotrypsin, Carboxypeptidasen) und Magensäure-Pepsin spalten diätetische Proteine in absorbierbare Peptide/Aminosäuren.
- Blutgerinnung & Fibrinolyse: Thrombin, Faktoren VIIa, IXa, Xa, XIa, XIIa (Gerinnung); Plasmin, tPA (Fibrinolyse). Eng regulierte Kaskaden.
- Hormon- & Wachstumsfaktorreifung: Spaltung von Prohormonen zu aktiven Hormonen (Insulin aus Proinsulin, Angiotensin II aus Angiotensin I via ACE, PTH, Glukagon).
- Apoptose (programmierter Zelltod): Caspasen (Cystein-Aspartat-Proteasen) bauen Zellstrukturen auf geordnete Weise ab.
- Proteinqualitätskontrolle & -umsatz: Proteasom (Ubiquitin-Proteasom-System), lysosomale Kathepsine, mitochondriale Proteasen degradieren fehlgefaltete/beschädigte/regulatorische Proteine.
- Immunabwehr: Granzyme (zytotoxische T/NK-Zellen), Neutrophilen-Elastase, Komplement, antimikrobielle Peptide.
- Zellsignalisierung & Entwicklung: Notch-Spaltung (γ-Sekretase), Wnt-Verarbeitung, Wachstumsfaktorabschub (ADAMs), PAR-Aktivierung durch Thrombin.
Krankheitsimplikationen & therapeutische Zielsetzung
- Übermäßige Proteasenaktivität: Gewebezerstörung bei Lungenemphysem (Elastase > α1-Antitrypsin), Arthritis (MMPs, Aggrecanasen), Krebsmetastasen (MMPs, uPA), neurodegenerative Erkrankungen (Calpaine, Caspasen, BACE1), Pankreatitis (vorzeitige Trypsinaktivierung).
- Mangelhafte Proteasenaktivität: Lysosomale Speicherkrankheiten, Gerinnungsstörungen (Hämophilie), Verdauungsinsuffizienz.
- Pathogen-Proteasen als Ziel: HIV-Proteasehemmer (PIs), HCV-NS3/4A-Proteasehemmer, SARS-CoV-2-Hauptprotease (Mpro)-Hemmer (Nirmatrelvir).
- Therapeutische Proteasehemmer: α1-Antitrypsin-Substitution (Lungenemphysem), MMP-Hemmer (Krebs – begrenzter Erfolg), Serinproteasehemmer (Antikoagulanzien, Pankreatitis), Proteasomhemmer (Bortezomib, Carfilzomib – Multiples Myelom).
Proteasen sind Hauptregulatoren der Biologie; ihre Dysregulation liegt großen Krankheiten zugrunde, was sie zu erstklassigen Wirkstoffzielen macht.
