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Leber-Harnstoffkreis: Stickstoffentsorgung, enzymatische Schritte und klinische Störungen

Physiologischer Imperativ

Der Aminosäure-Katabolismus setzt toxisches Ammoniak (NH₃/NH₄⁺) frei. Die Leber wandelt Ammoniak über den Harnstoffkreis (Krebs-Henseleit-Kreis) zu Harnstoff um zur sicheren renalen Ausscheidung. Dies hält die Stickstoffbilanz aufrecht und verhindert Neurotoxizität (hepatische Enzephalopathie).

Harnstoffkreis: Fünf enzymatische Schritte (Mitochondrien + Zytosol)

Carbamoylphosphat-Synthetase I (CPS1) – Mitochondrien
NH₄⁺ + HCO₃⁻ + 2ATP → Carbamoylphosphat. Ratenlimitierend; N-Acetylglutamat (NAG) allosterischer Aktivator.
Ornithin-Transcarbamylase (OTC) – Mitochondrien
Carbamoylphosphat + Ornithin → Citrullin. X-chromosomal; Defizienz = Hyperämmonämie.
Citrullin-Transport → Zytosol (über ORNT1-Transporter).
Argininosuccinat-Synthetase (ASS1) – Zytosol
Citrullin + Asparagin + ATP → Argininosuccinat. Zweiter Stickstoff tritt über Asparagin ein.
Argininosuccinat-Lyase (ASL) – Zytosol
Argininosuccinat → Arginin + Fumarat. Fumarat → TCA-Zyklus (Anaplerose).
Arginase 1 (ARG1) – Zytosol
Arginin → Harnstoff + Ornithin. Ornithin wird zu den Mitochondrien recycelt.

Netto: 2NH₄⁺ + CO₂ + 3ATP + Asparagin → Harnstoff + Fumarat + 2ADP + 4Pi + AMP + PPi

Regulation

Substratverfügbarkeit: Proteinlast → Aminosäurenflux → NAG-Synthese → CPS1-Aktivierung.
Hormonal: Glukagon/Kortisol (katabol) ↑ Enzymsynthese; Insulin (anabol) ↓.
Allosterisch: NAG (essentieller CPS1-Aktivator); Arginin stimuliert NAG-Synthase.

Klinische Störungen

Störung	Enzymdefekt	Vererbung	Präsentation
OTC-Defizienz	Ornithin-Transcarbamylase	X-chromosomal	Neonatal (Männer) oder spät (Frauen); hyperämmonämische Krisen
CPS1-Defizienz	Carbamoylphosphat-Synthetase I	AR	Schwere neonatale Hyperämmonämie
Citrullinämie Typ I	ASS1	AR	Neonatal/spät; Citrullin ↑↑
Argininosuccinatämie	ASL	AR	Argininosuccinat im Urin; Trichorrexis nodosa
Argininämie	ARG1	AR	Progressive spastische Diplegie; Arginin ↑
N-Acetylglutamat-Synthetase-Def.	NAGS	AR	Hyperämmonämie; anspricht auf Cargluminsäure

Erworbene Harnstoffkreis-Beeinträchtigung

Leberversagen: Reduzierte funktionelle Hepatozytenmasse → Hyperämmonämie → hepatische Enzephalopathie.
Pfortasystemische Umleitung: Blut umgeht Leber → Ammoniak erreicht Gehirn.
Hohe Proteinlast + Lebererkrankung: Präzipitieren Enzephalopathie.

Therapeutische Zielpunkte

Stickstoffscavenger: Natriumphenylbutyrat/benzoat (alternative Ausscheidung über Hippurat/Phenylacetylglutamin).
Cargluminsäure (NAG-Analog) bei NAGS-Defizienz.
Lebertransplantation (kurativ bei Harnstoffkreisstörungen).
Diätetische Proteinrestriktion + essentielle Aminosäurensupplementierung.

Der Harnstoffkreis ist der essentielle Stickstoffentgiftungsweg der Leber; sein Versagen definiert hepatische metabolische Insuffizienz.

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