1. Häm-Katabolismus → Bilirubinbildung
- Seneszente Erythrozyten werden von Makrophagen phagozytiert (Milz, Leber Kupffer-Zellen, Knochenmark).
- Häm-Oxygenase (HO-1) spaltet Häm → Biliverdin (grün) + Fe²⁺ + CO.
- Biliverdin-Reduktase reduziert Biliverdin → unconjugiertes Bilirubin (UCB, löslich in Fett, toxisch).
- UCB bindet Albumin für den Transport zur Leber (hohe Affinität, 1:1 an der primären Bindungsstelle).
2. Hepatische Aufnahme und Konjugation
- Aufnahme: UCB-Albumin dissoziiert im Sinusoid; UCB gelangt über OATP1B1/1B3-Transporter in den Hepatozyten.
- Intrazelluläre Bindung: Ligandin (GST) und Fettsäure-bindendes Protein shuttle UCB zum ER.
- Konjugation: UDP-Glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) fügt 2 Glucuronsäure-Moieties hinzu → Bilirubindiglucuronid (konjugiertes Bilirubin, CB) – wasserlöslich, nicht toxisch.
- Genetik: UGT1A1*28 Promotorpolymorphismus (Gilbert-Syndrom) → ↓ Enzymaktivität → milde unkonjugierte Hyperbilirubinämie.
3. Galleausscheidung
- CB wird über MRP2 (ABCC2) (ATP-abhängig) in die Gallengänge transportiert.
- Galle fließt: Gallengänge → Ductuli → Ductus → Ductus hepaticus communis → Gallenblase (Speicherung/Konzentration) oder direkt → Duodenum (postprandiale CCK-stimulierte Kontraktion).
4. Intestinaler Metabolismus und enterohepatischer Kreislauf
- Im distalen Ileum/Kolon hydrolysieren darmbakterielle β-Glucuronidasen CB → unconjugiertes Bilirubin.
- Weitere Reduktion zu Mesobilinogen → Stercobilinogen (farblos).
- Hauptweg: Stercobilinogen oxidiert zu Stercobilin (braunes Pigment → Stuhlfarbe).
- Nebenweg: Einiges Stercobilinogen wird reabsorbiert → Pfortaderblut → Leber (enterohepatischer Kreislauf) oder systemisch → Nieren → Urobilin (Urinfarbe).
Klinische Korrelate
| Störung | Defekt | Bilirubin-Muster |
|---|
| Hämolyse | ↑ Häm-Last | ↑ UCB (indirekt); normale Konjugation/Ausscheidung |
| Gilbert-Syndrom | ↓ UGT1A1-Aktivität | Leichte ↑ UCB (Stress, Fasten) |
| Crigler-Najjar I/II | Fehlend/schwer ↓ UGT1A1 | Schwere ↑ UCB; Kernikterus-Risiko (Typ I) |
| Dubin-Johnson / Rotor | ↓ MRP2 / Speicherdefekt | ↑ CB (direkt); schwarze Leber (D-J) |
| Obstruktive Cholestase | Gallenflussblockade | ↑↑ CB; Bilirubinurie; hell stuhlfärbung |
Elimination
Primär: Fäzes (Stercobilin). Nebensächlich: Urin (Urobilin). Keine signifikante renale Ausscheidung von UCB (albumin-gebunden). CB im Urin = konjugierte Hyperbilirubinämie (hepatzellulär/cholestatisch).
