Tay-Sachs-Krankheit (TSD) ist eine tödliche autosomal-rezessive neurodegenerative Erkrankung, verursacht durch β-Hexosaminidase-A (HexA)-Mangel, was zu GM2-Gangliosid-Anreicherung in Neuronen führt.
Klassische infantile Form (am häufigsten)
- Normal bei Geburt → Entwicklungsstopp mit 3–6 Monaten.
- Kirschrotfleck auf der Makula (pfadognomonisch) – Ganglienzell-GM2-Speicherung, Foveola geschont.
- Progressive Neurodegeneration: Hypotonie → Spastizität, Krampfanfälle, Blindheit, Makrocephalie, Dysphagie, vegetativer Zustand.
- Tod im Alter von 4–5 Jahren (meist Aspirationspneumonie).
Juvenile & spätmanifestierende Formen
- Juvenile (Beginn 2–10 Jahre): Ataxie, Dysarthrie, Spastizität, kognitiver Abbau; Tod in den Teenagerjahren–20ern.
- Spätmanifestierend (LOTS): Proximale Schwäche, Tremor, Ataxie, Psychosen (30–40%); normale Lebensspanne möglich.
Pathogenese
- HexA (αβ-Heterodimer) spaltet terminales N-Acetylgalactosamin von GM2-Gangliosid.
- GM2-Aktivatorprotein (GM2A) präsentiert GM2 an HexA.
- Mangel → GM2-Anreicherung in Lysosomen → Neuronenfunktionsstörung/-tod durch Membrandisruption, gestörte Autophagie, Entzündung.
Diagnose
- Enzymassay: HexA-Aktivität in Leukozyten/Serum (fluorometrisch); <1% bei klassischer Form.
- Molekular: HEXA-Sequenzierung (bestätigend, Phänotypvorhersage).
- Augenheilkunde: Kirschrotfleck (Spaltlampe).
Management (unterstützend)
- Krampfanfallkontrolle (oft refraktär; mehrere AEDs).
- Ernährung: Magensonde bei Dysphagie; Aspiration verhindern.
- Atmung: Absaugung, NIV, Impfungen.
- Spastizität: Baclofen, Botulinumtoxin, Orthesen.
- Psychosozial: Palliativversorgung, Familienunterstützung, genetische Beratung.
Experimentelle Therapien
- Substratreduktionstherapie (Miglustat – begrenzte CNS-Penetration).
- Enzymersatztherapie (HexA) – Blut-Hirn-Schranke-Herausforderung.
- Gentherapie (AAV-HEXA) – präklinisch/frühe klinische Studien.
- Pharmakologische Chaperone (Pyrimethamin) – für spezifische Mutationen.
Noch keine krankheitsmodifizierende Therapie; Versorgung fokussiert auf Lebensqualität und Familienunterstützung.
