Die Blüten, Sprossen und Blätter der Rotkleepflanze gelten allgemein als sicher für den menschlichen Verzehr. Das National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM) stellt fest, dass Rotklee-Nahrungsergänzungsmittel allgemein sicher und gut verträglich sind. Allerdings haben einige Experten Bedenken hinsichtlich der estrogenähnlichen Verbindungen geäußert, die in Rotkleeblüten vorkommen; die Sprossen der Pflanze enthalten auch ein schwaches Toxin.
Wie viele andere medizinische Kräuter enthält Rotklee Phytoöstrogene – pflanzliche Verbindungen, die chemisch dem Tierhormon Östrogen ähnlich sind. NCCAM stellt fest, dass die langfristige Verwendung von Rotklee-Nahrungsergänzungsmitteln theoretisch das Risiko für Gebärmutterschleimhautkrebs erhöhen könnte.
Im Januar 2004 veröffentlichte das „Journal of Food Protection“ eine Übersicht, die besagte, dass die Samen und Sprossen der Rotkleepflanze nachweisbare Mengen der Aminosäure Canavanin enthalten. Diese Verbindung kommt auch in Alfalfa-Sprossen vor.
Die Oktober 2007 Ausgabe von „Methods in Molecular Biology“ berichtete, dass Canavanin abnorme Autoimmunreaktionen verursachen könnte. Die durch hohe Dosen Canavanin verursachten Abnormalitäten ähneln denen, die bei Menschen mit Lupus beobachtet werden.
Bedenken im Zusammenhang mit kleebasierten Phytoöstrogenen und Canavanin sind theoretisch. Laut NCCAM gibt es keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen von Rotklee. Da Rotklee historisch als primäre Nahrungsquelle ohne Berichte über Toxizität verwendet wurde, ist eine Überdosierung von Rotklee unwahrscheinlich.
Da Rotklee möglicherweise eine schwache Wirkung auf das weibliche Endokrinsystem ausübt, raten Experten von hohen Dosen während der Schwangerschaft und Stillzeit ab. Theoretisch könnte es auch zum Wachstum hormonsensibler Krebsarten einschließlich Brust- und Eierstockkrebs beitragen.
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