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Onkogene: Von Proto-Onkogenen zu Krebs-Treibern

Onkogene: Mutierte Treiber von Krebs

Proto-Onkogene sind normale Gene, die Zellwachstum, Differenzierung und Überleben regulieren. Onkogene sind ihre mutierten/aktivierten Versionen, die maligne Transformation antreiben.

Aktivierungsmechanismen

Pointmutation: Konstitutive Aktivierung (z. B. RAS G12V)
Genamplifikation: Zusätzliche Kopien → Überexpression (HER2, MYC)
Chromosomale Translokation: Fusionsprotein (BCR-ABL, TMPRSS2-ERG)
Promotorinsertion: Viraler Enhancer treibt Überexpression an
Überexpression: Verlust der regulatorischen Kontrolle

Wichtige Onkogen-Familien

Onkogen	Normale Funktion	Krebse	Therapeutisches Target
MYC	Transkriptionsfaktor; Zellzyklus, Stoffwechsel	Burkitt-Lymphom, Kleinzellkarzinom, Brust, Darm	Indirekt (BET-Inhibitoren, CDK)
RAS (HRAS, KRAS, NRAS)	GTPase; Wachstumssignaltransduktion	Pankreas (90 %), Darm, Lunge, Melanom	KRAS G12C-Inhibitoren (Sotorasib)
EGFR / HER2	Rezeptor-Tyrosinkinasen	Lunge (EGFR), Brust/Magen (HER2)	TKIs (Osimertinib), ADCs (Trastuzumab)
PIK3CA	PI3K-Katalytische Untereinheit	Brust, Gebärmutterschleimhaut, Darm	Alpelisib (PI3Kα)
BCR-ABL	Fusions-Tyrosinkinase	CML, Ph+ ALL	TKIs (Imatinib, Dasatinib)
ALK	Rezeptor-Tyrosinkinase	NSCLC, anaplastisches großzelliges Lymphom	ALK-Inhibitoren (Crizotinib, Lorlatinib)

TP53: Die Ausnahme

TP53 ist ein Tumorsuppressorgen (kein Proto-Onkogen). Funktionsverlust → genomische Instabilität. Mutiert in >50 % der Krebse. „Hüterin des Genoms.“

Präzisionsonkologie

Molekulare Profilierung identifiziert handelbare Onkogene
Zielgerichtete Therapien verbessern Outcomes in definierten Subgruppen
Resistenzmechanismen treiben die Entwicklung neuer Medikamente an

Onkogene sind die Gaspedale; Tumorsuppressorgene sind die Bremsen. Krebs braucht beides.

Leukämie

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