Krebs entsteht durch die Ansammlung molekularer Veränderungen, die das eng regulierte Gleichgewicht zwischen Zellproliferation, Tod und Differenzierung stören. Kein einzelnes Ereignis verursacht Krebs; es ist ein mehrstufiger Prozess (klonale Evolution).
Kernmolekulare Treiber
1. Onkogenaktivierung (Gain-of-Function)
- Normal: Proto-Onkogene (Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Signaltransduktoren, Transkriptionsfaktoren).
- Aktivierungsmechanismen: Punktmutationen (RAS, BRAF, EGFR), Genamplifikation (HER2, MYC), Chromosomale Translokation (BCR-ABL, MYC-IGH), Überexpression.
- Ergebnis: Konstitutives pro-wachstum Signal unabhängig von externen Reizen.
2. Tumorsuppressor-Gen-Inaktivierung (Loss-of-Function)
- TP53 (p53): „Hüter des Genoms“ — Zellzyklusarrest, Apoptose, DNA-Reparatur, Seneszenz. Mutiert in >50 % der Krebserkrankungen.
- RB1: G1/S-Checkpoint-Kontrolle.
- PTEN: PI3K/AKT-Weg-Bremse.
- APC: Wnt/β-Katenin-Regulation (kolorektal).
- Mechanismen: Mutation, Deletion, epigenetische Stillelegung (Promotormethylierung).
3. DNA-Reparatur-Defekte (genomische Instabilität)
- Homologe Rekombination: BRCA1/2, PALB2, RAD51 → Brust, Ovar, Prostata, Pankreaskarzinom.
- Mismatch-Reparatur (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 → Lynch-Syndrom (kolorektal, Endometrium).
- Base excision / nucleotide excision: XRCC1, XP-Gene.
- Ergebnis: Mutator-Phänotyp → beschleunigte Ansammlung von Treibermutationen.
4. Zellzyklus-Checkpoint-Dysregulation
- G1/S (p16/RB), intra-S (ATR/CHK1), G2/M (ATM/CHK2) Checkpoints versagen → beschädigte Zellen teilen sich.
- Cyclin D/CDK4/6 Überexpression, p16 Verlust, CDC25 Überexpression.
5. Apoptose-Evasion
- Intrinsisch: BCL2 Überexpression, BAX/BAK Verlust, p53 Verlust.
- Extrinsisch: FAS Mutationen, Scheinrezeptoren, FLIP Überexpression.
6. Unsterblichkeit & Metastase-Enabler
- Telomerase-Reaktivierung (TERT-Promotor-Mutationen): 85–90 % der Krebserkrankungen.
- Angiogenese: VEGF, FGF Hochregulierung.
- Invasion/EMT: Verlust von E-Cadherin, MMP-Sekretion, TWIST/SNAIL.
- Immun-Evasion: PD-L1, MHC-I Verlust, TGF-β, IDO.
Ätiologische Faktoren (Expositionen → Mutationen)
- Tabak (PAHs, Nitrosamine → TP53, KRAS Mutationen)
- UV-Strahlung (C→T-Transitionen → TP53, PTEN)
- HPV (E6/E7 degradieren p53/RB)
- Alkohol (Acetaldehyd, ROS)
- Adipositas/Insulinresistenz (IGF-1, Entzündung)
- Vererbte Keimbahnmutationen (5–10 % der Krebserkrankungen)
Präzisionsonkologie zielt nun auf spezifische Treiber ab (EGFR-Hemmer, PARP-Hemmer für BRCA, Immuntherapie für MMRd/MSI-H). Prävention bleibt von größter Bedeutung: Tabakvermeidung, HPV-Impfung, UV-Schutz, gesundes Gewicht, Alkoholmäßigung.
