Die Sichelzellkrankheit (bevorzugt gegenüber „Sichelzellanämie“) wird durch eine spezifische Punktmutation im HBB-Gen verursacht, das Beta-Globin kodiert.
Molekularer Defekt
- Mutation: Einzelnukleotidsubstitution (A→T) an Kodon 6 von Exon 1: GAG → GTG.
- Aminosäurenänderung: Glutamsäure (hydrophil, negative Ladung) → Valin (hydrophob) an Position 6 der Beta-Globin-Kette.
- Hämoglobin S (HbS): α₂β₂⁶ᵛᵃˡ. Desoxygeniertes HbS polymerisiert zu langen Fasern, verzerrt RBCs zu Sichelformen.
Pathophysiologischer Kaskadenprozess
- HbS-Polymerisation → RBC-Steifigkeit, Membranschaden.
- Hämolyse (intravaskulär + extravaskulär) → Anämie, Bilirubin, LDH↑, Haptoglobin↓.
- Vaso-Oklusion → Ischämie-Reperfusion-Verletzung → Schmerzschüppe, Organschäden (Milz, Gehirn, Nieren, Lunge, Knochen).
- Chronische Entzündung, Endothelaktivierung, Hyperkoagulabilität.
Genetik und Vererbung
- Autosomal-rezessiv. Homozygotes HbSS = Sichelzellanämie (schwerster Verlauf).
- Heterozygotes HbAS = Sichelzellenträger (in der Regel asymptomatisch; Malaria-Schutz).
- Komplexe Heterozygoten: HbSC, HbS/β-Thalassämie, HbSD usw.
Moderne Therapien
- Hydroxyurea (induziert HbF, reduziert Polymerisation).
- Voxelotor (stabilisiert HbS-Sauerstoffaffinität).
- Crizanlizumab (anti-P-Selektin, reduziert Adhäsion).
- Heilend: Allogene HSCT (passender Geschwister), Gentherapie (lentiviral βᴬ-T87Q, CRISPR-Editierung).
Neugeborenen-Screening ermöglicht frühe Penicillin-Prophylaxe, Impfung und Hydroxyurea-Initiierung – die Überlebenschancen werden verändert.
