Cholera-Toxin (CT) ist ein AB₅-Enterotoxin, das irreversibel Adenylatcyclase in intestinalen Epithelzellen aktiviert → massiver sekretorischer Durchfall.
Molekulare Schritte
- Bindung: B-Pentamer bindet GM1-Gangliosid-Rezeptoren auf der apikalen Membran von Enterozyten.
- Endozytose: GM1-CT-Komplex internalisiert über Lipid-Rafts → retrograder Transport: Golgi → ER.
- Translokation: A1-Untereinheit (22 kDa) entfaltet sich, translokiert ins Zytosol über ERAD-Weg (Sec61).
- Refaltung und Aktivierung: A1 refoldet, ADP-Ribosyliert Gsα an Arg²⁰¹ → fixiert Gsα im GTP-gebundenen Zustand.
- cAMP-Anstieg: Konstitutive Adenylatcyclase-Aktivierung → cAMP ↑ 10–100×.
- CFTR-Öffnung: PKA phosphoryliert CFTR-Cl⁻-Kanal → anhaltender Cl⁻-Efflux.
- Parazellulärer Na⁺/H₂O-Folge: Elektrochemischer Gradient → massive isotonische Flüssigabsonderung ins Lumen.
- Hemmte Resorption: cAMP ↓ NHE3 (Na⁺/H⁺-Austauscher) → blockiert neutrale NaCl-Resorption.
Zelluläre Konsequenzen
- Keine Invasion, keine Entzündung (anfänglich) – reiner sekretorischer Durchfall.
- Zotten intakt (im Gegensatz zu Shigella, EHEC) – Architektur erhalten.
- Schneller Umsatz: Enterozyten werden alle 3–5 Tage abgestoßen/erneuert – begrenzt Schadensdauer.
- Sekundäre Entzündung durch Dehydration, Mikrobiom-Störung.
Klinische Korrelation
- Reiswasser-Stuhl: Schleimflocken + Epithelzellen in isotonischer Flüssigkeit.
- Verlust: 10–20 L/Tag (Erwachsener) → hypovolämischer Schock in Stunden.
- ORT funktioniert, weil SGLT1 (Na⁺/Glucose-Cotransporter) cAMP-unempfindlich ist – glucose-gekoppelte Na⁺-Resorption umgeht blockierten NHE3.
Therapeutisches Ziel
CFTR-Inhibitoren (z. B. Crofelemer) reduzieren Sekretion – Adjuvans zu ORT. Impfstoffe zielen auf CT-B (Anti-Adhäsion) und LPS.
CT ist ein Meisterwerk der molekularen Kapung – ein Protein, ein Weg, katastrophaler Flüssigkeitsverlust.
