Rett-Syndrom: Warum es vorwiegend Mädchen betrifft (X-chromosomaler Erbgang)

Das Rett-Syndrom ist eine X-chromosomal-dominante neurologische Entwicklungsstörung, verursacht durch MECP2-Mutationen. Es betrifft aufgrund grundlegender Genetik überwältigend mehr Mädchen.

Genetische Basis

• Gen: MECP2 (Xq28) – kodiert methyl-CpG-bindendes Protein 2, reguliert Genexpression.
• Vererbung: >99 % de novo Mutationen; selten vererbt von germline-Mosaik-Elternteil.
• Männliche Letalität: Männer (46,XY) haben kein zweites X → kein funktionales MECP2 → schwere neonatale Enzephalopathie, Tod <2 Jahre (seltene Überlebende: Klinefelter 47,XXY oder somatischer Mosaikismus).
• Weibliches Überleben: Zufällige X-Inaktivierung → mosaikartige Expression → variable Schweregrad.

Inzidenz

• Mädchen: ~1 zu 10.000–15.000 Lebendgeburten.
• Jungen: ~1 zu 500.000 (nur bei 47,XXY oder Mosaikismus).

Klinische Merkmale (Mädchen)

• Normale Entwicklung 6–18 Monate → Regression (Verlust von Sprache, Handfunktion, Gang).
• Stereotypische Handbewegungen (Waschen, Ringeln).
• Anfälle, Atemwegsstörungen, Skoliose, Wachstumsstörung.

Variable Expressivität

Verzerrung der X-Inaktivierung, Mutationsart (Missense vs. Trunkierend) und Modifier verursachen breite Schwerebandbreite. Einige Mädchen sind leicht betroffen.

Management

• Multidisziplinär: Neurologie, Orthopädie, Gastroenterologie, Pneumologie, PT/OT/ST.
• Trofinetide (FDA-zugelassen 2023) bessert Symptome modest.
• Gentherapie-Studien laufen.