Insulinresistenz (IR) ist der fundamentale pathophysiologische Defekt beim Typ-2-Diabetes (T2D) und metabolischem Syndrom. Sie ist ein Zustand, in dem normale Insulinkonzentrationen eine subnormale biologische Antwort in Zielgeweben (Muskel, Leber, Fettgewebe) hervorrufen.
Mechanismus
- Normal: Insulin bindet Rezeptor → Tyrosinkinase-Aktivierung → IRS-1/PI3K/Akt-Weg → GLUT4-Translokation (Muskel/Fett) → Glukoseaufnahme; unterdrückt hepatische Gluconeogenese & Lipolyse.
- IR: Gestörte Signalübertragung (Serinphosphorylierung von IRS-1 durch entzündliche Kinasen JNK, IKKβ, PKCθ) → ↓GLUT4-Translokation → ↓Glukoseaufnahme; Leber setzt Gluconeogenese & VLDL-Produktion trotz Hyperinsulinämie fort.
Haupttreiber
- Ektopische Fettdeposition: Viszerales Fett, intrahepatisch, intramuskuläre Lipide → Lipotoxizität (Diacylglycerol, Ceramide) → Kinasenaktivierung → IR.
- Fettgewebsdysfunktion: Hypertrophe Adipozyten → Hypoxie, ER-Stress, Makrophageninfiltration → ↑pro-inflammatorische Zytokine (TNF-α, IL-6, MCP-1) → systemische IR.
- Adipokin-Ungleichgewicht: ↓Adiponektin (insulinsensibilisierend), ↑Leptin (Resistenz), ↑Resistin, ↑Retinolbindungsprotein 4.
- Darmmikrobiom: Dysbiose → ↑LPS-Translokation → metabolische Endotoxämie → Entzündung → IR.
- Genetik/Epigenetik: TCF7L2, PPARG, KCNJ11, FTO-Varianten; fetale Programmierung.
Progression zu T2D
Kompensatorische Hyperinsulinämie erhält zunächst Normoglykämie. Über Jahre versagen β-Zellen (Glukolipotoxizität, Amyloidablagerung, ER-Stress, oxidativer Stress) → relativer Insulinmangel → Hyperglykämie → T2D-Diagnose.
Umkehrbarkeit
IR ist modifizierbar. Gewichtsverlust (5–10 %), Bewegung (akut & chronisch ↑GLUT4, AMPK), Mittelmeerdiät, Schlaf, Stressreduktion können Sensibilität wiederherstellen, besonders früh. Bariatrische Chirurgie induziert rasche Remission.
IR geht T2D um 10–20 Jahre voraus. Früherkennung (HOMA-IR, nüchternes Insulin, oGTT) ermöglicht Prävention.
