Metastatische Kaskade
- Lokale Invasion: EMT, Proteasesekretion (MMPs), Basalmembrandurchbruch
- Intravasation: Eintritt in Blut-/Lymphgefäße
- Überleben im Kreislauf: Anoikis entgehen, Immunüberwachung (CTCs, Cluster)
- Extravasation: Arrest am entfernten Standort, Transmigration
- Mikrometastase/Dormanz: Jahre der Quiescenz (DTCs im Knochenmark)
- Kolonisation: Proliferation, Angiogenese, Nischenanpassung → Makrometastase
Determinanten der Metastasentropismen
- Saat und Boden (Paget): Organ-spezifische Adhäsion (Integrine), Chemokin-Rezeptoren (CXCR4→Knochen, CCR7→Lymphknoten)
- Primärtumor-Typ: Brust→Knochen/Lunge/Leber/Gehirn; Lunge→Gehirn/Knochen/Nebennieren/Leber; Darm→Leber/Lunge/Peritoneum
- Stadium/Grade: Höher = mehr Mutationen, EMT, Stammzellenhaftigkeit
- Wirtseigene Immunität: T-Zell-Exhaustion, MDSC, TAMs schaffen permissive Nische
Aufstrebende anti-metastatische Strategien
- Zielgerichtete Therapie: EGFR/ALK/ROS1-Inhibitoren (Lunge), HER2-ADC (Brust), PARP-Inhibitoren (BRCA)
- Immuntherapie: Checkpoint-Inhibitoren (PD-1/PD-L1, CTLA-4) – reaktivieren T-Zellen gegen Mikrometastasen; Neoantigen-Impfstoffe
- Metastasen-spezifische Ziele: FAK, SRC, LOX, CXCR4, Integrin-Inhibitoren (klinische Studien)
- Dormanz-Zielsetzung: Wach-und-töte vs. Dormanz aufrechterhalten
- Flüssigbiopsie: ctDNA, CTCs für Früherkennung, Monitoring
Schlüsselerkenntnis
Metastasen verursachen ~90 % der Krebstodesfälle. Verhinderung oder Beseitigung mikrometastatischer Erkrankung ist die zentrale Herausforderung in der Onkologie.
