Sowohl ultraviolet (UV) Strahlung aus Sonnenlicht als auch umweltchemische Karzinogene können DNA schädigen und Karzinogenese einleiten, wenn Mutationen Gene betreffen, die Zellwachstum, Teilung oder Tod kontrollieren.
UV-Strahlung (Sonnenlicht)
- Typ: Nicht-ionisierende Strahlung (UVA 315–400 nm, UVB 280–315 nm). UVC wird von der Ozonschicht blockiert.
- Direkte DNA-Schädigung (UVB): Bildung von cyclobutären Pyrimidindimeren (CPDs) und 6-4-Photoprodukten zwischen benachbarten Pyrimidinen (Thymin-Thymin > Cytosin-Thymin). Verzerrt Helix, blockiert Replikation/Transkription.
- Indirekte Schädigung (UVA): Generiert reaktive Sauerstoffspezies (ROS) → oxidativer Basenschaden (8-Oxoguanin), Einzelstrangbrüche.
- Reparatur: Nukleotidexzisionsreparatur (NER) entfernt Dimere. Defekte = Xeroderma pigmentosum (extreme UV-Sensitivität, Hautkrebs).
Chemische Karzinogene
- Direkt wirkend: Alkylierende Agens (z. B. Nitrosamine) modifizieren direkt DNA-Basen.
- Procarcinogene (erfordern metabolische Aktivierung):
- Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK) – Tabakrauch, gegrilltes Fleisch. CYP450 (CYP1A1) → Diol-Epoxide → bulky Addukte (z. B. Benzo[a]pyren-dG).
- Aromatische Amine – Tabak, Farbstoffe. N-Hydroxylierung → DNA-Addukte.
- Benzol – Metabolismus zu Chinonen → ROS, Topoisomerase-II-Hemmung, chromosomale Aberrationen (Leukämie).
- Formaldehyd – DNA-Protein-Vernetzungen, DNA-DNA-Vernetzungen.
- Aflatoxin B1 – CYP450 → Epoxid → Guanin-Addukte (TP53-Mutations-Hotspot im hepatozellulären Karzinom).
Konsequenzen: Von der Mutation zum Krebs
Wenn nicht reparierte/falsch reparierte Schäden in Treibergenen auftreten:
- Onkogene (Gain-of-Function): RAS, MYC, EGFR – fördern Proliferation.
- Tumorsuppressorgene (Loss-of-Function): TP53, RB1, PTEN – entfernen Wachstumsbremsen.
- DNA-Reparaturgene: BRCA1/2, MLH1/MSH2 – genomische Instabilität.
Angehäufte Mutationen → klonale Expansion → Malignität. Prävention: UV-Schutz (breitbandiger LSF, Kleidung, Schatten), Tabak meiden, verarbeitetes Fleisch einschränken, Arbeitsschutz, Impfung (HPV, HBV).
