Krebs ist grundsätzlich eine genetische Krankheit, die durch akkumulierte Mutationen in somatischen Zellen (selten Keimbahn) verursacht wird. Diese Mutationen stören normale zelluläre Kontrollen von Wachstum, Teilung, Tod und Genomintegrität.
Klassen krebserzeugender Mutationen
1. Onkogene (Gain-of-Funktion)
- Normale Rolle: Proto-Onkogene regulieren Wachstum, Differenzierung, Überleben.
- Mutation: Aktivierung → konstitutive Signalgebung.
- Mechanismen: Punktmutation (RAS), Amplifikation (HER2, MYC), Translokation (BCR-ABL), Überexpression.
- Beispiele: EGFR, BRAF, KRAS, ALK, MYC, HER2, BCR-ABL.
- Analogie: Festgeklemmtes Gaspedal.
2. Tumorsuppressorgene (Loss-of-Funktion)
- Normale Rolle: Schränken Proliferation ein, fördern Apoptose, reparieren DNA.
- Mutation: Inaktivierung (Knudson's „Zwei-Hits“-Hypothese).
- Mechanismen: Deletion, Punktmutation, epigenetische Stillelegung (Methylierung).
- Beispiele: TP53 (Wächter des Genoms), RB1, PTEN, APC, BRCA1/2, VHL.
- Analogie: Versagte Bremsen.
3. DNA-Reparaturgene (Hüter)
- Normale Rolle: Erhalten genomische Treue (Mismatch-Reparatur, Basis-Exzision, Nukleotid-Exzision, Doppelstrangbruchreparatur).
- Mutation: Mutator-Phänotyp → beschleunigte Mutationsakkumulation.
- Beispiele: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 (Lynch-Syndrom); BRCA1/2 (homologe Rekombinationsreparatur); XP-Gene.
- Analogie: Fehlerhaftes Korrekturlesen.
Karzinogen-Kategorien
- Chemisch: Tabak (PAHs, Nitrosamine), Asbest, Benzol, Aflatoxin, Arsen.
- Physikalisch: UV-Strahlung (Haut), ionisierende Strahlung (Leukämie, Schilddrüse, Sarkom).
- Biologisch: HPV (Gebärmutterhals, Oropharynx), HBV/HCV (Hepatozellulär), H. pylori (Magen), EBV (Lymphom, Nasopharynxkarzinom).
- Ernährung/Lebensstil: Alkohol, verarbeitetes Fleisch, Adipositas, Inaktivität.
Mehrstufige Karzinogenese
- Initiation: Irreversible DNA-Schädigung.
- Promotion: Klonale Expansion initiierter Zellen (reversibel).
- Progression: Zusätzliche Mutationen → Malignität, Invasion, Metastasen.
- Typischer solider Tumor: 3–7 Treibermutationen + Passagiermutationen.
Gen-Umwelt-Interaktion
- Die meisten Krebsarten: Sporadisch (somatische Mutationen durch Umwelt + Replikationsfehler).
- 5–10 % hereditär: Keimbahnmutation in einem Krebsprädispositiongen.
- Epigenetik: Methylierung, Histonmodifikation, ncRNA – reversibel, aber vererbbar.
Moderne Klassifikation
- Histologie + molekulares Profiling (TCGA, WHO).
- Umsetzbare Ziele: EGFR, ALK, BRAF, HER2, NTRK, MSI-H, TMB-H.
- Präzisionsonkologie: Therapie an molekularen Treibern ausrichten.
Krebsentstehung ist multifaktoriell: erbliche Anfälligkeit + Umweltexpositionen + stochastische Replikationsfehler → Mutationslandschaft → klonale Evolution. Prävention zielt auf modifizierbare Expositionen; Früherkennung nutzt molekulare Signaturen.
