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DNA-Mutationen und Krebs: Wie genetische Veränderungen Malignität auslösen

Krebs ist im Wesentlichen eine genetische Krankheit, verursacht durch angesammelte Mutationen in der DNA, die normale zelluläre Kontrollen von Wachstum, Tod und Genomintegrität stören.

DNA-Grundlagen

Doppelhelix aus Nukleotiden: Adenin (A), Thymin (T), Guanin (G), Cytosin (C).
Sequenz kodiert Proteine über den genetischen Code (Codons → Aminosäuren).
Humangenom: ~3 Milliarden Basenpaare, ~20.000 protein-kodierende Gene.

Klassen krebstreibender Mutationen

Klasse	Normale Funktion	Effekt der Mutation	Beispiele
Onkogene	Fördern Wachstum, Überleben (Gaspedal)	Gain-of-function → konstitutive Aktivierung	RAS, MYC, HER2, EGFR, BCR-ABL
Tumorsuppressor-Gene	Hemmend Proliferation, fördern Reparatur/Apoptose (Bremsen)	Loss-of-function (biallelische Inaktivierung)	TP53, RB1, PTEN, APC, BRCA1/2
DNA-Reparatur-Gene	Korrigieren Replikationsfehler, Schäden	Genomische Instabilität → Mutationsakkumulation	MLH1, MSH2, BRCA1/2, ATM
Telomer-Erhalt	Begrenzen replikative Lebensdauer	Unsterblichkeit (TERT-Promotor, ALT)	TERT, TERC

Mutationsursprünge

Vererbt (Keimbahn): ~5–10 % der Krebserkrankungen (z. B. BRCA, Lynch-Syndrom). In allen Zellen vorhanden.
Erworben (somatisch): ~90–95 %. Ursachen: UV-Strahlung, Tabakkarzinogene, Viren (HPV, HBV/HCV), Chemikalien, Replikationsfehler, Entzündung.

Von Mutation zu Krebs: Merkmale

Hanahan & Weinbergs Merkmale (Update 2022): Proliferation aufrechterhalten, Wachstumssuppressoren umgehen, Zelltod widerstehen, replikative Unsterblichkeit ermöglichen, Angiogenese induzieren, Invasion/Metastase aktivieren, Stoffwechsel umprogrammieren, Immunzerstörung umgehen, phänotypische Plastizität entfalten, nicht-mutationale epigenetische Umprogrammierung, polymorphe Mikrobiome, seneszente Zellen. Mutationen ermöglichen diese Fähigkeiten.

Klinische Übersetzung

Zielgerichtete Therapien: EGFR-Inhibitoren (Lunge), BRAF/MEK-Inhibitoren (Melanom), PARP-Inhibitoren (BRCA-mutiert), TKIs (CML).
Immuntherapie: Hohe Tumor-Mutationslast (TMB) → Neoantigene → Checkpoint-Inhibitor-Ansprechbarkeit.
Flüssigbiopsie: ctDNA-Monitoring für Resistenz, minimale Resterkrankung.

Das Verständnis der spezifischen Mutationslandschaft eines Tumors ermöglicht Präzisionsonkologie – Therapie an molekulare Treiber anpassen.

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