Genetische Basis
Trisomie 21 → 1,5-fache Gendosis für ~300 Chromosom-21-Gene → proteomisches Ungleichgewicht, das mehrere Organellen beeinflusst.
Mitochondriale Dysfunktion
- Schlüsselgene: SOD1 (oxidativer Stress), APP (Amyloid), DYRK1A (mitochondriale Dynamik)
- Konsequenzen: ↓ ATP-Produktion, ↑ ROS, ↓ Membranpotential, fragmentierte Morphologie
- Klinische Korrelate: Hypotonie, Müdigkeit, frühes Altern, Alzheimer-ähnliche Neuropathologie bis 40er
Lysosomale Dysfunktion
- Gene: APP (β-Sekretase-Substrat), CTSB (Cathepsin B)
- Konsequenzen: Beeinträchtigte Autophagie, Lipofuscin-Ansammlung, defekter Abfallabtransport
- Klinisch: ↑ Infektionsanfälligkeit, neuronale Speicher-ähnliche Merkmale
Endoplasmatisches Retikulum-Stress
- Gene: DYRK1A, RCAN1 (Calcineurin-Inhibitor)
- Konsequenzen: Chronische Aktivierung der Unfolded Protein Response (UPR) → Apoptose
- Klinisch: Beeinträchtigte Proteinfaltung, Insulinsekretion-Defekte, Immunfunktionsstörung
Therapeutische Implikationen
- Antioxidantien (mitochondrienzielgerichtet: MitoQ, SkQ1) – experimentell
- Autophagie-Enhancer (Rapamycin-Analoga) – präklinisch
- DYRK1A-Inhibitoren – klinische Studien für kognitive Verbesserung
- Unterstützend: Schilddrüsenscreening, kardiales Monitoring, Frühinterventionstherapien
