Hydantoine (Imidazolidin-2,4-dione) sind heterocyclische Verbindungen mit einem fünfgliedrigen Ring, der zwei Stickstoffatome und zwei Carbonylgruppen enthält. Phenytoin, der Prototyp-Antikonvulsivum, definiert diese Arzneimittelklasse seit Jahrzehnten.
Chemische Struktur
- Kern: Imidazolidin-2,4-dion (zyklischer Harnstoff)
- Substitution in 5-Position (Phenyl in Phenytoin) verleiht antikonvulsive Aktivität
- pKa ~8,3; schwache Säure; schlecht wasserlöslich (parenterale Formen erfordern Propylenglycol/Ethanol bei pH 12)
Pharmakologie
Wirkmechanismus (Phenytoin)
- Gebrauchsabhängige Blockade spannungsgesteuerter Natriumkanäle → stabilisiert Neuronenmembranen, begrenzt hochfrequentes repetitives Feuern
- Keine Wirkung auf normale synaptische Übertragung bei therapeutischen Dosen
Pharmakokinetik
- Orale Resorption: langsam, unregelmäßig (pH-abhängig, sättigbar)
- Proteinbindung: ~90 % an Albumin; freier Anteil ist pharmakologisch aktiv
- Metabolismus: Hepatisch CYP2C9/2C19 → p-HPPH-Glukuronid
- Null-Orden-Kinetik bei therapeutischen Dosen (Enzymsättigung) → kleine Dosisänderungen bewirken große Plasmaspiegeländerungen
- Halbwertszeit: 12–36 Stunden (dosisabhängig)
- Induziert CYP3A4, CYP2C → zahlreiche Arzneimittelinteraktionen
Klinische Anwendungen
- Phenytoin: Fokale und generalisierte tonisch-klonische Anfälle; Status epilepticus; Neurochirurgie-Prophylaxe. Nicht für Absenz- oder Myoklonusanfälle.
- Fosphenytoin (Prodrug): IV/IM-Verabreichung; sicherer, schneller, kein Propylenglycol
- Mephenytoin (historisch): CYP2C19-Substrat für Sondenzwecke
- Dantrolen (Hydantoin-Derivat): Maligne Hyperthermie, Spastizität (Ryanodin-Rezeptor-Antagonist)
Nebenwirkungen
- Akut: Nystagmus, Ataxie, Dysarthrie (dosisabhängig); IV-Hypotonie/Arrhythmie (Propylenglycol-Fahrzeug)
- Chronisch: Zahnfleischhyperplasie (30–50 %), Hirsutismus, Vergröberung der Gesichtszüge, Osteomalazie (Vitamin-D-Katabolismus), Folsäuremangel, periphere Neuropathie
- Idiosynkratisch: SJS/TEN, DRESS-Syndrom, Hepatitis, lupusähnliches Syndrom, Zytopenien
Therapeutisches Drug Monitoring
- Gesamt: 10–20 µg/mL; Frei: 1–2 µg/mL (bevorzugt bei Hypoalbuminämie, Niereninsuffizienz, Schwangerschaft)
- Trough-Levels; für Proteinbindung korrigieren: Korrigiert = Gemessen / [(0,1 × Albumin) + 0,1]
