Genetik der hypertrophen Kardiomyopathie: Vererbung, Tests und klinische Auswirkungen

Genetische Architektur

HCM ist eine Sarkomer-Erkrankung. >1.500 Varianten in ≥11 Genen; 8 wichtige Sarkomer-Gene machen ~60 % der genotype-positiven Fälle aus.

Gen	Protein	% der genotype+ HCM	Phänotypische Hinweise
MYBPC3	Myosin-bindendes Protein C	~30 %	Späterer Beginn, unvollständige Penetranz, günstige Prognose
MYH7	β-Myosin-Schwere-Kette	~20–25 %	Früher, mehr Hypertrophie, höheres SCD-Risiko
TNNT2	Kardiales Troponin T	~5–10 %	Leichte Hypertrophie, aber hohes SCD-Risiko
TNNI3	Kardiales Troponin I	~5 %	Restriktive Physiologie, diastolische Dysfunktion
TPM1, MYL2, MYL3, ACTC1	Dünnfilament-Proteine	<5 % jeweils	Variabel; einige mit Mittelventikel-Obstruktion verknüpft

Autosomal-dominant (95 %): Eine pathogene Variante genügt; 50 % Übertragungsrisiko. Variable Expressivität & altersabhängige Penetranz.
Autosomal-rezessiv / Digen: Selten (z. B. CSRP3, ALPK3); schwerer, früher Beginn.
De novo: ~5–10 % der Probanden; keine Familienanamnese.

Pathogen / wahrscheinlich pathogen: Diagnostisch; ermöglicht prädiktive Testung.
VUS (Variant of Uncertain Significance): Nicht für prädiktive Testung; in der Familie segregieren.
Benign / wahrscheinlich benign: Verwerfen.

Diagnostische Bestätigung: Unterscheidet HCM von Phänotyp-Kopien (Amyloidose, Sportlerherz).
Risikostratifizierung: Bestimmte Varianten (z. B. TNNT2, MYH7 R403Q) assoziiert mit höherem SCD-Risiko; informiert ICD-Entscheidung.
Familienscreening: Genotyp-positiven Verwandten frühe Überwachung; genotyp-negativen von intensiver Nachsorge entbinden.
Therapeutische Implikationen: Myosin-Inhibitoren (Mavacamten) wirksam unabhängig vom Genotyp; zukünftige genspezifische Therapien.
Reproduktive Optionen: Pränataldiagnose, Präimplantationsgenetische Testung.

Vorab: Vererbung, Penetranz, VUS-Möglichkeit, psychosoziale Auswirkungen, Versicherung (GINA-Schutz).
Nachab: Ergebnis-Erklärung, Kaskade-Plan, reproduktive Diskussion, klinischer Überwachungszeitplan.

Polysgene Risikoresultate modifizieren monogene Penetranz.
Nicht-Sarkomer-Gene (FLNC, ALPK3, TTN) erweitern Phänotyp.
RNA-basierte Therapien (allel-spezifisches Silencing) in präklinischer Entwicklung.

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