Direktwirkende Antiviralia (DAAs) revolutionierten die HCV-Behandlung: oral, 8–12 Wochen, >95% Heilung (SVR12), minimale Nebenwirkungen. Sie zielen auf spezifische nicht-strukturelle Proteine, die für die virale Replikation essenziell sind.
HCV-Lebenszyklus & DAA-Ziele
- NS3/4A Protease: Spaltet virales Polyprotein in reife Proteine. Inhibitoren: Glecaprevir, Grazoprevir, Paritaprevir, Simeprevir, Voxilaprevir.
- NS5A: Phosphoprotein, kritisch für die Assemblierung des Replikationskomplexes, Virion-Assemblierung, Wirtsinteraktionen. Inhibitoren: Daclatasvir, Elbasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Pibrentasvir, Velpatasvir.
- NS5B Polymerase: RNA-abhängige RNA-Polymerase.
- Nukleotid-Analoga (NIs): Sofosbuvir – Kettenterminator; hohe Barriere gegen Resistenz; pan-genotypisch.
- Nicht-Nukleotid-Inhibitoren (NNIs): Dasabuvir, Beclabuvir – allosterisch; niedrigere Barriere; genotypspezifisch.
Wirkmechanismus – Schrittweise
- Virales Eintreten → RNA-Freisetzung ins Zytoplasma.
- Translation → einzelnes Polyprotein.
- NS3/4A-Inhibitor blockiert Polyprotein-Spaltung → nicht funktionale Proteine.
- NS5A-Inhibitor stört die Bildung des Replikationskomplexes und die Virion-Assemblierung.
- NS5B-NI (Sofosbuvir) inkorporiert sich in naszente RNA → Kettenterminierung.
- Kombiniert: Synergistische Blockade auf mehreren Ebenen → potente Unterdrückung → Immunabklärung infizierter Zellen.
Resistenzüberlegungen
- NS5A: Niedrige Barriere; RASs (Resistenz-assoziierte Substitutionen) häufig (Y93H, L31M). Persistieren jahrelang. Leiten Retreatment ein (Vosevi).
- NS3: Mittlere Barriere; RASs entstehen bei Monotherapie.
- NS5B-NI (Sofosbuvir): Hohe Barriere; S282T klinisch extrem selten.
- Baseline RAS-Testung: GT1a (NS5A) wenn zirrhotisch/behandlungs-erfahren; GT3 wenn zirrhotisch.
Aktuelle Standard-Regime (AASLD/IDSA)
| Regime | Genotypen | Dauer | Wichtige Merkmale |
|---|
| Glecaprevir/Pibrentasvir (Mavyret) | 1–6 | 8–16 Wochen | Pan-genotypisch; 3 Pillen/Tag; nierensicher (kein Sofosbuvir); nicht bei dekompensierter Zirrhose |
| Sofosbuvir/Velpatasvir (Epclusa) | 1–6 | 12 Wochen | Pan-genotypisch; 1 Pille/Tag; +Ribavirin bei GT3 dekompensierter Zirrhose |
| Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (Vosevi) | 1–6 | 12 Wochen | Retreatment nach DAA-Versagen; pan-genotypisch |
Monitoring & SVR
- Baseline: Genotyp, Virallast, Lebersteifigkeit (FibroScan), RAS falls indiziert, Nierenfunktion, HBsAg (Reaktivationsrisiko).
- Während der Behandlung: Woche 4 Virallast (optional); Adhärenzberatung.
- SVR12: HCV-RNA nicht nachweisbar 12 Wochen post-Behandlung = HEILUNG.
- Post-SVR: Wenn Zirrhose – HCC-Surveillance alle 6 Monate lebenslang. Wenn F0–F3 – Entlassung (Reinfektion möglich).
Besondere Bevölkerungsgruppen
- CKD/ESRD: Mavyret (jede GFR); Epclusa (GFR≥30).
- Dekompensierte Zirrhose (Child-Pugh B/C): Epclusa + RBV 12 Wochen; Mavyret kontraindiziert.
- Post-Transplantation: Mavyret/Epclusa; Immunsuppressiva anpassen (CYP3A-Interaktionen).
- Schwangerschaft: Aufschieben; RBV teratogen. Postpartum behandeln.
DAAs sind einer der größten Triumphe der Medizin. Heilung ist die Erwartung, nicht die Ausnahme.
