Huntington-Krankheit: Genetik, Pathophysiologie, klinische Merkmale und Vererbung

Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal-dominante neurodegenerative Störung, verursacht durch eine CAG-Trinukleotid-Wiederholungserweiterung im HTT-Gen auf Chromosom 4p16.3. Das normale Alel enthält ≤35 CAG-Wiederholungen; 36–39 Wiederholungen vermitteln reduzierte Penetranz, während ≥40 Wiederholungen vollständige Penetranz mit nahezu sicherer Erkrankungsentwicklung verursachen.

Pathogenese

Die erweiterte CAG-Sequenz übersetzt sich in eine verlängerte Polyglutamin-Sequenz im Huntingtin-Protein. Mutantes Huntingtin (mHTT) bildet intrazelluläre Aggregate, stört die Transkriptionsregulation, beeinträchtigt die mitochondriale Funktion und den axonellen Transport und verändert die synaptische Signalübertragung. Diese Störungen gipfeln in selektivem Neuronenverlust, am prominentesten im Striatum (Kern caudatus und Putamen) und der Großhirnrinde.

Klinische Manifestationen

• Motorisch: Chorea (unwillkürliche tanzähnliche Bewegungen), Dystonie, Rigidität, Bradykinesie, Gangbeeinträchtigung und Dysarthrie.
• Kognitiv: Exekutivfunktionsstörung, beeinträchtigte Planung und Organisation, Gedächtnisabbau und eventuelle Demenz.
• Psychiatrisch: Depression, Angst, Reizbarkeit, Apathie, zwanghafte Verhaltensweisen und Psychose.

Der Beginn tritt typischerweise im mittleren Erwachsenenalter (30er–50er) auf, aber juvenile Formen existieren mit größeren Wiederholungserweiterungen.

Vererbung und Gentesting

Jedes Kind eines betroffenen Elternteils hat eine 50 % Chance, das erweiterte Allel zu erben. Prädiktives Gentesting ist verfügbar, erfordert jedoch umfangreiche prä- und post-test-Beratung aufgrund der tiefgreifenden psychologischen Implikationen. Derzeit gibt es keine krankheitsmodifizierende Therapie; das Management ist symptomatisch und unterstützend, mit multidisziplinärer Versorgung für motorische, kognitive und psychiatrische Symptome.