Huntington-Krankheit: CAG-Wiederholungserweiterung auf Chromosom 4

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, verursacht durch eine CAG-Trinukleotid-Wiederholungserweiterung im HTT-Gen (Huntingtin-Gen), das sich auf dem kurzen Arm des Chromosoms 4 (4p16.3) befindet.

Genetische Schwellenwerte

• Normal: ≤35 CAG-Wiederholungen – kein Krankheitsrisiko.
• Intermediär (reduzierte Penetranz): 36–39 Wiederholungen – können keine Symptome entwickeln, können aber in der Nachkommenschaft expandieren.
• Pathogen (vollständige Penetranz): ≥40 Wiederholungen – praktisch sicher, HD zu entwickeln, wenn die Lebensspanne es zulässt.

Vererbungsmuster

HD folgt autosomal-dominanter Vererbung. Jedes Kind eines betroffenen Elternteils hat eine 50%ige Chance, das erweiterte Allel zu erben. Die Wiederholungsgröße neigt dazu, sich bei väterlicher Weitergabe weiter zu erweitern (Antizipation), was zu früherem Beginn in aufeinanderfolgenden Generationen führt.

Pathophysiologie

Das erweiterte CAG-Motiv übersetzt sich in eine verlängerte Polyglutamin-(PolyQ)-Strecke im Huntingtin-Protein. Dieses mutierte Protein falzt sich falsch, bildet Aggregate und übt toxische Effekte aus – besonders auf striatale und kortikale Neuronen – durch gestörte Transkription, mitochondriale Dysfunktion, beeinträchtigten Axontransport und Exzitotoxizität.

Klinische Merkmale

• Motorisch: Chorea (unwillkürliche, tanzähnliche Bewegungen), Dystonie, Rigidität, Gangstörung, Dysarthrie, Dysphagie.
• Kognitiv: Exekutivfunktionsstörung, verlangsamte Verarbeitung, Gedächtnisbeeinträchtigung, eventuelle Demenz.
• Psychiatrisch: Depression, Angst, Reizbarkeit, Apathie, Psychose, Suizidrisiko (erhöht).

Der Beginn tritt typischerweise im mittleren Erwachsenenalter (30er–50er) auf, aber juvenile HD (<20 Jahre) und spätbeginnende (>60) existieren. Früherer Beginn korreliert mit größeren Wiederholungserweiterungen.

Diagnose und Testung

• Genetischer Test (PCR/Southern Blot für CAG-Wiederholungsgröße) bestätigt die Diagnose bei symptomatischen Personen.
• Prädiktiver Test ist für gefährdete Erwachsene (meist ≥18) mit umfangreicher prä- und post-test-genetischer Beratung, neurologischer Untersuchung und psychiatrischer Bewertung verfügbar. Es ist eine tief persönliche Entscheidung mit tiefgreifenden Implikationen.

Während es noch keine krankheitsmodifizierende Therapie gibt, optimiert multidisziplinäre Versorgung (Neurologie, Psychiatrie, Genetik, Soziale Arbeit) die Lebensqualität. Klinische Studien, die auf HTT-Senkung (Antisense-Oligonukleotide, Gensilencing) abzielen, laufen.