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Genetik des Down-Syndroms: Trisomie 21, Nondisjunction-Mechanismen und embryonaler Ursprung

Down-Syndrom (DS) wird in >95 % der Fälle durch eine Trisomie des Chromosoms 21 verursacht.

Mechanismen

Mechanismus	Häufigkeit	Details
Mutterliche Meiose-I-Nondisjunktion	~70 %	Homologe Chromosomen trennen sich nicht in der Oozyten-Meiose I.
Mutterliche Meiose-II-Nondisjunktion	~20 %	Schwesterchromatiden trennen sich nicht in der Oozyten-Meiose II.
Väterliche Nondisjunktion	~5–10 %	Meiose I oder II in der Spermatogenese.
Mitotische Nondisjunktion (post-zygotisch)	~2–4 %	Früh embryonale Teilungsfehler → Mosaikismus (46,XX/47,XX,+21).
Robertsoniale Translokation	~3–4 %	chr21 fusioniert mit einem anderen akrozentrischen (meist 14); Trägerelternteil balanciert.

Mütterlicher Alterseffekt

Das Risiko steigt exponentiell mit dem mütterlichen Alter (Kohorteneffekt: verlängerter meiottischer Arrest → Kohäsionsabbau). Mit 35: ~1/350; mit 40: ~1/100; mit 45: ~1/30.

Phänotypische Konsequenzen

Intellektuelle Behinderung (variabel).
Charakteristisches Gesicht, Hypotonie, einzelne Handflächenfalte.
Kongenitale Herzfehler (AVSD, VSD) ~50 %.
GI-Anomalien (Duodenalatresie, Morbus Hirschsprung).
Endokrin: Hypothyreose, Diabetesrisiko.
Immundefizienz, Leukämierisiko ↑.

Screening & Diagnose

Pränatal: cfDNA (NIPT), kombinierter Ersttrimester-Screening, Quad-Screen, diagnostisch (CVS/Amnio).
Postnatal: Karyotyp / FISH / Mikroarray.

Genetische Störungen

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