Huntington-Krankheit: Genetik, klinische Merkmale und Behandlung

Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal-dominante neurodegenerative Erkrankung, verursacht durch eine CAG-Trinukleotid-Wiederholungs-Expansion im HTT-Gen (Chromosom 4p16.3).

Genetik

• Normal: ≤26 CAG-Wiederholungen.
• Intermediär: 27–35 (nicht betroffen, kann aber bei Nachkommen expandieren).
• Reduzierte Penetranz: 36–39 (kann oder kann keine Symptome entwickeln).
• Volle Penetranz: ≥40 Wiederholungen (praktisch 100 % Penetranz bis zum Alter 65).
• Antizipation: Expansion wahrscheinlicher bei väterlicher Übertragung → früherer Beginn, schwerere Schwere in der nächsten Generation.
• Vererbung: 50 % Risiko für jedes Kind.

Pathophysiologie

• Mutantes Huntingtin-Protein (mHTT) mit expandierter Polyglutamin-Spur → Fehlfaltung, Aggregation, Transkriptionsdysregulation, mitochondriale Dysfunktion, Exzitotoxizität, gestörter axonaler Transport.
Bevorzugte Verwundbarkeit: Striatale spiny Neuronen (indirekter Pfad zuerst) → Kaudata/Putamen-Atrophie → kortikale Degeneration.

Klinische Manifestationen (Trias)

Motorisch

• Chorea: Unwillkürliche, unregelmäßige, tanzähnliche Bewegungen (Gesicht, Gliedmaßen, Rumpf).
• Dystonie, Rigidität, Bradykinésie (später, „parkinsonische“ Variante — Westphal, juvenil).
• Gang-/Gleichgewichtsstörung, Dysarthrie, Dysphagie.

Kognitiv

• Exekutivfunktionsstörung (Planung, Flexibilität, Organisation) — am frühesten.
Speicherabrufsdefizit (Kodierung/Speicherung relativ erhalten).
• Progressiv zu Demenz.

Psychiatrisch

• Depression (40–50 %, Suizidrisiko ↑), Angst, Reizbarkeit, Apathie, OCD, Psychose, Manie.
• Oft Jahre vor motorischem Beginn vorangehend.

Diagnose

• Klinisch: Motorisch + kognitiv/psychiatrisch + Familienanamnese.
• Genetischer Test: CAG-Wiederholungs-Bestimmung (diagnostisch bei ≥36).
• Prädiktiver Test: Risikobehaftete asymptomatische Erwachsene — strenges Protokoll (Beratung, neurologisch, psychiatrisch, genetisch).

Management (symptomatisch)

Multidisziplinäre Versorgung

• Neurologie, Psychiatrie, Genetik, Neuropsychologie, PT/OT/SLT, Ernährung, Sozialarbeit, Palliativmedizin.
• Genetische Beratung für Tests obligatorisch.

Forschungsrichtungen

• HTT-Senkung: ASOs (Tominersen — Studie gestoppt), RNAi, CRISPR.
• Biomarker: NfL, mHTT in LCR, Bildgebung.

HD ist eine Familienkrankheit. Umfassende Versorgung adressiert den Betroffenen, gefährdete Angehörige und Pflegepersonen über Generationen hinweg.