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Huntington-Krankheit (HD): Genetik, Symptome und Management

Huntington-Krankheit (HD) ist eine autosomal-dominante neurodegenerative Störung, verursacht durch eine CAG-Trinukleotid-Wiederholungsexpansion im HTT-Gen (4p16.3). Beginn typischerweise 30–50 Jahre; juvenile (<20) und spät onset (>60) Formen existieren.

Genetik & Pathogenese

Normal: ≤26 CAG-Wiederholungen.
Intermediär (27–35): Nicht betroffen; kann in Nachkommen expandieren.
Reduzierte Penetranz (36–39): Kann oder kann nicht Symptome entwickeln.
Volle Penetranz (≥40): Wird HD entwickeln; längere Wiederholungen → früherer Beginn, schnellere Progression.
Antizipation: Väterliche Übertragung → Wiederholungsexpansion → früherer Beginn in aufeinanderfolgenden Generationen.
Mutantes Huntingtin-Protein (mHTT): Toxischer Gain-of-Funktion → transkriptionale Dysregulation, mitochondriale Dysfunktion, Exzitotoxizität, beeinträchtigter axonaler Transport, Proteostasenversagen → striatale (Caudate/Putamen) dann kortikale Neurodegeneration.

Klinische Trias

Domäne	Manifestationen
Motorisch	Chorea (unwillkürliche tanzähnliche Bewegungen), Dystonie, Rigor, Bradykinese, Gangbeeinträchtigung, Dysarthrie, Dysphagie, Okulomotorapraxie
Kognitiv	Exekutivdysfunktion (Planung, Flexibilität), verlangsamte Verarbeitung, Gedächtnisabrufdefizit, beeinträchtigte Einsicht, eventuelle Demenz
Psychiatrisch	Depression (am häufigsten, kann motor vorausgehen), Angst, Reizbarkeit, Apathie, OCD, Psychose, Suizidrisiko ↑

Diagnose

Klinisch: Motorisch + kognitiv/psychiatrisch + Familienanamnese oder genetische Bestätigung.
Genetischer Test: CAG-Wiederholungsdimensionierung (prädiktiver Test mit Beratungsprotokoll).
Neuroimaging: Caudat-Atrophie (früh), Ganzhirn-Atrophie (spät).

Management (Symptomatisch)

Chorea: VMAT2-Hemmer (Deutetrabenazin, Valbenazin); Antipsychotika (Risperidon, Olanzapin) bei Chorea + Psychose.
Depression/Angst: SSRI, SNRI, Mirtazapin.
Psychose: Atypische Antipsychotika (Quetiapin, Aripiprazol).
Rehabilitation: PT/OT/SLT für Gang, ADL, Kommunikation, Schlucken.
Multidisziplinäre Klinik: Neurologie, Psychiatrie, Genetik, Sozialarbeit, Palliativversorgung.

Prognose & Forschung

Median-Überleben: 15–20 Jahre nach motorischem Beginn.
Krankheitsmodifizierende Studien: HTT-Senkung (ASOs, RNAi), selektive mHTT-Degradation, CRISPR, Neuroprotektion.
Genetische Beratung essenziell für gefährdete Verwandte (prädiktiver Test ist eine persönliche Wahl mit tiefgreifenden Implikationen).

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