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Proto-Onkogene: Normale Gene, die Krebs auslösen können, wenn sie mutieren

Proto-Onkogene sind normale zelluläre Gene, die reguliertes Zellwachstum, Differenzierung und Überleben fördern. Wenn sie durch Mutation, Amplifikation oder Umordnung verändert werden, werden sie zu Onkogenen, die unkontrollierte Proliferation antreiben – ein Kennzeichen von Krebs.

Normale Funktionen

Kodieren Wachstumsfaktoren, Rezeptoren, Signaltransduktoren, Transkriptionsfaktoren, Zellzyklusregulatoren, Apoptose-Inhibitoren.
Aktivität wird streng durch Feedback-Schleifen, Phosphorylierung und Abbau kontrolliert.

Onkogene Aktivierungsmechanismen

Pointmutationen: Konstitutive Aktivierung (z. B. KRAS G12V, EGFR L858R).
Genamplifikation: Zusätzliche Kopien überexprimieren Protein (z. B. HER2 beim Brustkrebs, MYCN beim Neuroblastom).
Chromosomale Translokation: Erzeugt Fusionsproteine mit neuer Aktivität (z. B. BCR-ABL1 bei CML, TMPRSS2-ERG beim Prostatakarzinom).
Promotoreinsetzung/Enhancer-Hijacking: Virale Integration oder Strukturvariante treiben Überexpression an.

Wichtige Beispiele

Proto-Onkogen	Normale Rolle	Krebsassoziationen
MYC	Transkriptionsfaktor, der Proliferation, Stoffwechsel, Apoptose reguliert	Burkitt-Lymphom (Translokation), Lunge, Brust, Eierstock (Amplifikation)
KRAS	GTPase in MAPK/PI3K-Wegen	Bauchspeicheldrüse (90%), Kolon (40%), Lungenadenokarzinom (30%)
EGFR	Rezeptor-Tyrosinkinase	Lungenadenokarzinom (Mutationen), Glioblastom (Amplifikation)
HER2 (ERBB2)	RTK-Dimerisierungspartner	Brust (15–20 % amplifiziert), Magen, Blase
PIK3CA	Katalytische Untereinheit von PI3K	Brust, Gebärmutterschleimhaut, Kolon, Gebärmutterhals
BRAF	Serin/Threonin-Kinase im MAPK-Weg	Melanom (V600E 50%), Schilddrüse, Kolon, Haarzellleukämie

Hinweis: TP53 ist ein Tumorsuppressorgen, kein Proto-Onkogen; sein Verlust entfernt Wachstumsbremsen.

Therapeutisches Targeting

Onkogenabhängigkeit macht Tumore anfällig für spezifische Inhibitoren: Imatinib (BCR-ABL), Erlotinib (EGFR), Vemurafenib (BRAF), Sotorasib (KRAS^G12C), Trastuzumab (HER2). Resistenzmechanismen treiben die Entwicklung neuer Arzneimittel voran.

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