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hATTR-PN: Erbliche Transthyretin-Amylose mit Polyneuropathie

hATTR-PN ist eine autosomal-dominante, progressive, fatale Amylose, verursacht durch TTR-Genmutationen → fehlgefaltetes Transthyretin → Amyloidfibrilleinlagerung in Nerven, Herz, GI, Augen, Nieren.

Genetik & Epidemiologie

TTR-Mutationen: >130 bekannt; V30M (portugiesisch/japanisch), V122I (afrikanische Abstammung), T60A (irisch/UK) häufig.
Penetranz variabel; Manifestation 20er–70er; endemische Cluster (Portugal, Japan, Schweden, Brasilien, USA).
Prävalenz: ~10.000 weltweit; massiv unterdiagnostiziert.

Klinische Manifestationen

System	Merkmale
Periphere Neuropathie	Längenabhängig: Taubheit, Brennen, Schmerz (Füße→Hände); Schwäche, Atrophie; autonom: orthostatische Hypotonie, GI-Dysmotilität, erektile Dysfunktion, Anhidrose
Kardial	Restriktive Kardiomyopathie, HFpEF, Arrhythmien (Vorhofflimmern, Leitungsstörung) – V122I vorwiegend kardial
Okulär	Glaskörpertrübungen, Glaukom, Trockenes Auge, Pupillenanomalien
Renal	Proteinurie, CKD, ESRD
ZNS	Leptomeningeale Amylose → kognitiver Abbau, Ataxie, Schlaganfall (selten)

Diagnose

Genetischer Test (TTR-Sequenzierung) – definitiv
Gewebe-Biopsie (Fettpad, Nerv, Herz) + Kongo-Rot + TTR-Immunhistochemie
Nervenleitgeschwindigkeitsmessung (axonaler sensomotorischer Polyneuropathie)

Behandlungslandschaft

TTR-Stabilisatoren: Tafamidis (FDA: Kardiomyopathie), Diflunisal (off-label Neuropathie) – verlangsamen Tetramerdissoziation.
Gensilencer: Patisiran (siRNA, IV alle 3 Wochen), Vutrisiran (siRNA, SC alle 3 Monate), Inotersen (ASO, SC wöchentlich) – reduzieren TTR-Produktion. FDA-zugelassen für Polyneuropathie.
Lebertransplantation: Historisch kurativ (entfernt mutante TTR-Quelle); heute nur noch bei ausgewählten Fällen aufgrund krankheitsmodifizierender Medikamente.
Symptomatisch: Neuropathische Schmerzmittel, autonomes Management, kardiale HF-Therapie, Augenpflege.

Prognose

Unbehandelt: 10–15 Jahre von Manifestation bis zum Tod. Frühe krankheitsmodifizierende Therapie verlängert das Überleben erheblich und erhält die Funktion. Neugeborenen-Screening in endemischen Gebieten ermöglicht prä-symptomatische Behandlung.

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