Mitose – die equationale Teilung, die zwei genetisch identische Tochterzellen produziert – wird streng durch Kontrollpunkte reguliert (Spindelassemblierung, DNA-Schädigung, Abszission). Krebs kapert und korrumpiert diese Maschinerie und treibt genomisches Chaos an.
Mitotische Defekte, die Karzinogenese antreiben
- Aneuploidie: Chromosomenfehlsegregation führt zu Gewinnen/Verlusten, verstärkt Onkogene (MYC, ERBB2) oder löscht Tumorsuppressoren (TP53, PTEN).
- Chromosomale Instabilität (CIN): Anhaltende Fehlsegregation treibt Intratumor-Heterogenität an und ermöglicht Anpassung und Therapieresistenz.
- Kontrollpunkt-Übersteuerung: Mutationen in TP53 (G₁/S), BUB1/BUBR1/MAD2 (Spindelkontrollpunkt) erlauben Überleben trotz Fehler.
- Zentrosomenvervielfachung: >2 Zentrosomen erzeugen multipolare Spindeln → chaotische Teilung (oft über Motorproteine clusteriert).
- Zytokinese-Fehlschlag: Binukleation → Tetraploidie → CIN.
Therapeutische Ausnutzung mitotischer Verwundbarkeiten
- Antimitotika (Taxane, Vinca-Alkaloide): Stabilisieren oder destabilisieren Mikrotubuli → mitotischer Arrest → Apoptose. Resistenz entsteht durch Auspumpenpumpen und Tubulin-Mutationen.
- PLK1-, Aurora-Kinase-, Kinesin-Inhibitoren: Zielen auf mitotische Treiber – derzeit in klinischen Studien.
- Synthetische Letalität: CIN-Tumore sind anfällig für ATR/CHK1/WEE1-Inhibition aufgrund von Replikationsstress.
- Immunogenität: Mikronuklei aus Fehlsegregation aktivieren den cGAS-STING-Weg → Immunerkennung (wenn nicht unterdrückt).
Das Verständnis der Mechanismen der mitotischen Treue offenbart sowohl onkogene Treiber als auch ausnutzbare therapeutische Verwundbarkeiten.
