Tollwut ist eine Infektion, die fast alle ihre Opfer tötete, bevor ein Impfstoff entwickelt wurde. Tollwut wird vermutet, dass es in den Vereinigten Staaten vor der Kolonisierung durch europäische Siedler existiert hat. Der erste dokumentierte Fall von terrestrischer Tollwut ereignete sich 1703 auf dem Land, das später Kalifornien werden sollte. Hunde und Füchse waren die häufigsten Überträger von Tollwutausbrüchen in den 1700er Jahren. Das Problem wurde durch die Einfuhr von Hunden und Rotfüchsen aus England in die Vereinigten Staaten für den Sport der Fuchsjagd verschärft.
Am 6. Juli 1885 wurde die allererste Tollwutimpfung zur Postexpositionsbehandlung einem 9-jährigen Jungen namens Joseph Meister verabreicht. Joseph Meister war von einem mit Tollwut infizierten Hund angefallen worden. Zwei französische Wissenschaftler, Emile Roux und Louis Pasteur, entwickelten den ersten Impfstoff und verabreichten ihn dem Jungen. Joseph Meister erholte sich und lebte bis zum Alter von 54 Jahren.
Der ursprüngliche Tollwutimpfstoff, der von Louis Pasteur und Emile Roux entwickelt wurde, wurde hergestellt, indem das Virus aus einem toten infizierten Kaninchen geerntet wurde. Das Virus wurde dann 5 bis 10 Tage lang zum Trocknen ausgelegt, wodurch es erheblich abgeschwächt wurde. Das abgeschwächte Virus wurde dann dem Patienten injiziert, wodurch er effektiv mit einer milden Form des Virus infiziert wurde. Dies erlaubte dem Menschen, eine Immunität gegen das Virus aufzubauen, mit einem geringen Risiko, dem Impfstoff zu erliegen. Andere Länder verwenden immer noch eine Form von gewebespezifischen Impfstoffen, weil sie viel billiger sind als moderne Impfstoffe. Sie sind jedoch nicht so effizient wie moderne Impfstoffe und bergen ein Risiko neurologischer Komplikationen.
1967 wurde der human diploide Zell-Tollwutimpfstoff, H.D.C.V., entwickelt. Der H.D.C.V. wird weit verbreitet verwendet; bis 2006 war er mehr als 1,5 Millionen Menschen verabreicht worden. Der Impfstoff war einer der ersten gefriergetrockneten, sterilen und stabilen Impfstoffe und behauptet bei richtiger Anwendung eine Effizienz von 100 Prozent.
Das Van Houweling Research Laboratory, ein Teil des Silliman University Medical Center in den Philippinen, erstellte eine Version des Impfstoffs für Hunde. 1979 leitete Dr. George Beran das Projekt, das Hunden eine 3-jährige Immunität gegen Tollwut verlieh. Das Programm war erfolgreich und eliminierte Tollwut aus mehreren Teilen der Inseln Mindanao und Visayas. Da das Programm so erfolgreich war, wurde es als Modell für andere Tollwutimpfprogramme in Ländern wie Ecuador und dem Bundesstaat Yucatán in Mexiko verwendet. Eine weitere moderne Form der Tollwutimpfung ist der Vero-Zell-Tollwutimpfstoff, der kostengünstig durch die Verwendung gereinigter Hühnchenembryozellen entwickelt wurde.
Der V-RG-Impfstoff wurde 1984 von Menschen am Wistar Institute entwickelt. Sie erstellten ihn, indem sie das Glykoprotein-Gen von Tollwut nahmen und es in das Vaccinia-Virus einfügten. Es wurde zu einem kommerziellen Produkt mit der Marke Raboral. Es wurde als harmlos für Menschen und sicher für eine große Vielfalt von Wildtieren erwiesen, die es versehentlich von Beute bekommen könnten. Der V-RG-Impfstoff wurde in den Vereinigten Staaten, Belgien, Deutschland und Frankreich eingesetzt, um Tollwutausbrüche in der Wildtierpopulation zu verhindern. Er wird oral verabreicht, sodass er Wildtieren durch Köder verabreicht wird. Durch diese Methode war Deutschland bis 2008 zwei Jahre lang komplett frei von neuen Tollwutfällen und gilt insgesamt als tollwutfrei. Die Impfung von Wildtieren führt zu einer drastischen Reduzierung der Anzahl menschlicher Fälle.
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