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HIV-Protease: Rolle im viralen Lebenszyklus und Protease-Inhibitor-Therapeutika

HIV-1-Protease (PR) ist eine 99-Aminosäuren-Aspartylprotease, die für die virale Reifung essenziell ist. Sie spaltet die Gag- und Gag-Pol-Polyproteine in funktionale strukturelle (MA, CA, NC, p6) und enzymatische (RT, IN, PR) Proteine.

Mechanismus

Dimeres Enzym; aktive Stelle Asp25-Thr26-Gly27.
Spaltet >10 spezifische Stellen in Polyproteinen während/nach dem Budding.
Ohne PR: unreife, nicht infektiöse Virionen.

Protease-Inhibitoren (PIs) – Evolution der Arzneimittelklasse

Generation	Wirkstoffe	Schlüsselmerkmale
1. Generation	Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir	Hohe Pillenzahl, Toxizität (Lipodystrophie, GI), mäßige Resistenzbarriere
2. Generation	Lopinavir/r, Atazanavir/r, Fosamprenavir/r	Gebootet mit Ritonavir; bessere Pharmakokinetik, Einmal-täglich-Optionen
3. / Gebootet	Darunavir/r, Darunavir/cobicistat, Atazanavir/cobi	Hohe genetische Barriere, breite Resistenzabdeckung, bevorzugt für therapieerfahrene Patienten

Klinische Wirkung

PIs + 2 NRTIs = Standard-HAART-Backbone (1996–).
Verwandelten HIV von tödlich zu chronisch behandelbarem Zustand.
Resistenz: Hauptmutationen (D30N, V82A, I84V, L90M) reduzieren Anfälligkeit; Darunavir behält Aktivität gegen viele PI-resistente Stämme.

Aktuelle Leitlinien

Integrase-Inhibitoren (Bictegravir, Dolutegravir) sind jetzt erstklassige Erstlinien; PIs sind für Resistenz, Schwangerschaft (ATV/r, DRV/r) oder spezifische Szenarien vorbehalten.

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