Die außergewöhnliche Mutationsrate von HIV beruht auf seinem Replikationsenzym, der Reverse-Transkriptase (RT), die virale RNA in DNA umwandelt. Im Gegensatz zu zellulären DNA-Polymerasen verfügt RT nicht über eine Korrekturlesen-Funktion (3'→5'-Exonuklease), sodass Fehler (Fehleinbau, Einfügungen, Deletionen) unkorrigiert bleiben.
Folgen der hohen Mutationsrate
- Immunflucht: Schnell verändernde Umschlagglykoproteine (gp120/gp41) überholen Antikörper- und CTL-Reaktionen.
- Gewebetropismus-Anpassung: Mutationen ermöglichen die Infektion verschiedener Zelltypen (CD4+-T-Zellen, Makrophagen, Mikroglia, dendritische Zellen).
- Resistenz: Einzelpunktmutationen verleihen Resistenz gegen NRTIs, NNRTIs, PIs, INSTIs. Resistenz entwickelt sich schnell bei Monotherapie oder schlechter Adhärenz.
- Impfstoff-Herausforderung: Globale Sequenzdiversität erschwert die Immunogen-Entwicklung.
Klinische Implikationen
- Kombinierte antiretrovirale Therapie (cART) mit ≥3 Arzneimitteln aus ≥2 Klassen unterdrückt die Replikation unter der Resistenzschwelle.
- Resistenztestung (genotypisch/phenotypisch) leitet die Regimenauswahl.
- Neue Strategien: Broadly neutralizing Antikörper, Capsid-Inhibitoren, Latenz-reversierende Wirkstoffe sollen der viralen Evolution voraus sein.
Die Mutabilität von HIV ist ein gewaltiges Hindernis, aber auch ein Treiber für Innovationen in der Antiviralentwicklung.
