Das Fragiles-X-Syndrom (FXS) ist die häufigste vererbte Ursache für geistige Behinderung und Autismus-Spektrum-Störung. Es resultiert aus einer CGG-Trinukleotid-Repeat-Expansion im FMR1-Gen auf dem X-Chromosom (Xq27.3).
Allel-Kategorien
- Normal: <45 CGG-Repeats (stabile Vererbung).
- Intermediate (Grauzone): 45–54 Repeats (kann bei Nachkommen zu Prämutation expandieren).
- Prämutation: 55–200 Repeats (FMR1-mRNA erhöht, Protein normal); Risiko für FXTAS (Tremor/Ataxie) und FXPOI (vorzeitige Ovarialinsuffizienz).
- Volle Mutation: >200 Repeats (Hypermethylierung schaltet FMR1 ab → fehlendes FMRP-Protein → FXS).
Vererbungsmuster
Prämutations-Trägerin (Mutter)
- Jedes Kind: 50%ige Chance, das Prämutations-Allel zu erben.
- Mütterliche Prämutation → Risiko der Expansion zur vollen Mutation korreliert mit der Repeats-Größe:
- 55–69: ~5–10% Expansion zur vollen Mutation.
- 70–79: ~30–50%.
- 80–89: ~70–80%.
- 90–100: >90%.
- >100: ~99%.
- Söhne mit voller Mutation: An FXS erkrankt.
- Töchter mit voller Mutation: ~50% betroffen (X-Inaktivation moduliert Schweregrad); alle gefährdet für FXPOI.
Trägerin der vollen Mutation (Mutter)
- 50%ige Übertragung der vollen Mutation auf jedes Kind.
- Söhne: Betroffen.
- Töchter: Variable Expressivität aufgrund der X-Inaktivation.
Prämutations-Träger (Vater)
- Alle Töchter erben die Prämutation (X-Chromosom vom Vater).
- Söhne erben das Y-Chromosom → nicht betroffen, keine Träger.
- Väter mit voller Mutation pflanzen sich selten fort (geistige Behinderung, Verhaltensauffälligkeiten).
Wesentliches der genetischen Beratung
- Beide Partner testen, wenn einer eine FMR1-Expansion hat.
- Pränatale Diagnostik: Chorionzottenbiopsie/Amniozentese mit Southern-Blot + PCR für Repeats-Bestimmung und Methylierung.
- Präimplantationsgenetische Diagnostik (PGT-M) für Trägerpaare.
- Kaskadentestung für gefährdete Verwandte.
- FXTAS/FXPOI-Risiken für Prämutationsträger besprechen.
FXS-Testung wird empfohlen bei: Entwicklungsverzögerung/geistige Behinderung, Autismus, Familienanamnese von FXS/FXTAS/FXPOI, vorzeitige Ovarialinsuffizienz.
