Klinische Bedeutung
EGFR (epidermal growth factor receptor) Mutationen sind der häufigste handelbare Treiber beim nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC), besonders Adenokarzinom. Prävalenz: ~15 % Westliche, 35–50 % Asiatische; höher bei Nichtrauchern, Frauen. Vorhersagen Empfindlichkeit gegenüber EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs).
Hauptmutationsklassen
| Klasse | Beispiele | Häufigkeit | TKI-Empfindlichkeit |
|---|
| Klassisch (sensitisierend) | Exon 19-Deletion (del19), L858R (Exon 21) | ~85–90 % von EGFR+ | Hoch (1./2./3. Gen) |
| Exon 20-Insertionen | A767_V769dup, D770_N771insSVD, etc. | ~4–10 % | Resistent gegen 1./2./3. Gen; sensibel gegenüber Exon-20-spezifischen (Amivantamab, Mobocertinib, CLN-081) |
| Resistenz (erworben) | T790M (Exon 20), C797S, L718Q, G724S, etc. | Post-TKI-Progression | T790M → Osimertinib (3. Gen); C797S cis/trans → Kombinationsstrategien |
| Ungewöhnlich sensitisierend | G719X (Exon 18), L861Q (Exon 21), S768I (Exon 20) | ~5–10 % | Variabel; sprechen oft auf Afatinib/Osimertinib an |
Teststandards
- Methode: NGS-Panel (Gewebe oder Flüssigbiopsie/ctDNA) – erkennt alle Klassen + Co-Mutationen (TP53, MET-Amp, PIK3CA).
- Zeitpunkt: Bei Diagnose (fortgeschrittenes NSCLC-Adenokarzinom); bei Progression unter TKI (Resistenzmechanismus).
- Flüssigbiopsie: Non-invasiv; erkennt Resistenz früher; Gewebe, wenn negativ/unzureichend.
Behandlungsalgoritm (2024)
- 1. Linie (klassisch): Osimertinib (bevorzugt; FLAURA OS-Vorteil, CNS-Aktivität). Alternativen: Afatinib, Dacomitinib, Gefitinib, Erlotinib.
- 1. Linie (Exon 20 ins): Amivantamab + Chemo (PAPILLON) oder Mobocertinib (beschleunigte Zulassung in USA zurückgezogen; anderswo verfügbar).
- Progression unter 1./2. Gen: Auf T790M testen → Osimertinib wenn positiv; sonst Chemo ± Bevacizumab.
- Progression unter Osimertinib: Biopsie/ctDNA für Resistenzmechanismus → klinische Studie (4. Gen TKIs, Kombinationen) oder Chemo ± anti-angiogen.
- Hirnmetastasen: Osimertinib dringt in die Blut-Hirn-Schranke ein; lokale Therapie (SRS) für symptomatische/oligoprogressive.
Wichtige Co-Mutationen, die das Outcome beeinflussen
- TP53 Co-Mutation → kürzeres PFS, höheres Transformationsrisiko.
- MET-Amplifikation → Bypass-Resistenz; Capmatinib + Osimertinib-Studien.
- RB1/PTEN-Verlust → kleinzellige Transformation.
Aufkommende Horizonte
- 4. Gen TKIs (BLU-945, BBT-207) für C797S.
- Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (Patritumab deruxtecan).
- Bispezifika (Amivantamab).
- Neoadjuvant/Adjuvant Osimertinib (ADAURA – DFS-Vorteil im Stadium IB–IIIA).
Bottom Line
EGFR-Testung ist obligatorisch bei nicht-plattenepithelialem NSCLC. Mutationssubklasse bestimmt die Erstlinientherapie. Serienüberwachung (ctDNA) leitet Resistenzmanagement. Klinische Studien bieten Next-Line-Optionen.
