Die Tay-Sachs-Krankheit (TSD) ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, verursacht durch pathogene Varianten im HEXA-Gen (Chromosom 15q23-q24), das die α-Untereinheit von β-Hexosaminidase A (HexA) kodiert.
Genotyp-Phänotyp-Korrelation
- Klassische infantile TSD: Zwei „null“-Allele (keine HexA-Aktivität) → Beginn 3–6 Monate, Tod im Alter von 4–5 Jahren.
- Juvenile TSD: Ein null- + ein Restaktivitäts-Allele (oder zwei Restaktivitäts-Allele) → Beginn 2–10 Jahre, langsamere Progression.
- Spätmanifestierende TSD (LOTS): Zwei Restaktivitäts-Allele (oder Komplexheterozygote) → Beginn Jugend/Erwachsenenalter; proximale Schwäche, Ataxie, psychiatrische Symptome; variable Überlebenszeit.
Häufige pathogene Varianten
- Aschkenasische Juden: 1278insTATC (78%), IVS12+1G>C (20%), andere selten.
- Französisch-Kanadier: Deletion 7,6 kb (Exon 1–5) oder IVS12+1G>C.
- Cajun: 1278insTATC.
- Allgemeine Bevölkerung: Hunderte privater Mutationen; Pseudodefizienz-Allele (R247W/R249W) reduziert Serum-HexA, aber nicht Aktivität vs. natürlichem Substrat.
Vererbung & Trägerstatus
- Träger (Heterozygote): ~50% HexA-Aktivität; asymptomatisch.
- Trägerpaar: 25% betroffen, 50% Träger, 25% unbetroffene Nicht-Träger pro Schwangerschaft.
- Pseudodefizienz-Allele erschwert enzymbasiertes Screening; molekulare Tests klären auf.
Teststrategien
- Trägerscreening: Gezieltes Mutationspanel (ethnisch-spezifisch) oder vollständige HEXA-Sequenzierung. Empfohlen präkonzeptionell/pränatal für Hochrisikogruppen.
- Pränatale Diagnostik: CVS (10–13 SSW) oder Amniozentese (15–20 SSW) → HexA-Aktivität + molekulare Bestätigung.
- Neugeborenenscreening: Nicht routinemäßig; einige Pilotprogramme.
- Präimplantationsgenetische Diagnostik (PGT-M): Für Trägerpaare, die sich einer IVF unterziehen.
Wesentliche Aspekte der genetischen Beratung
- Restrisiko nach negativem gezieltem Panel (panethnische Sequenzierung reduziert es).
- Unterschied Pseudodefizienz vs. echte Mutation.
- Fortpflanzungsoptionen: natürlich + pränatale Diagnostik, PGT-M, Spendergameten, Adoption.
