Anthraxtoxin und Gerinnungsversagen
Bacillus anthracis produziert Tripartit-Toxin: Protective Antigen (PA) + Lethal Factor (LF) oder Edema Factor (EF). LF ist eine Zink-Metalloprotease, die MAP-Kinase-Kinasen (MEK1–4, MEK6, MEK7) spaltet und MAPK-Signalwege stört, die für zelluläre Reaktionen einschließlich Gerinnung entscheidend sind.
Molekularer Mechanismus der LF-induzierten Koagulopathie
- PA-Bindung und Eintritt: PA bindet an Zelloberflächenrezeptoren (ANTXR1/2) → Heptamerisiert → bindet LF → Endozytose → LF translokiert ins Zytosol.
- MEK-Spaltung: LF spaltet proteolytisch das N-Terminus der MEKs → verhindert MEK-Aktivierung von ERK, JNK, p38 MAPK-Wegen.
- Nachgeschaltete Effekte auf die Hämostase:
- Thrombozytenfunktionsstörung: MAPK-Signalwege (ERK, p38) essenziell für Thrombozytenaktivierung, Aggregation, Granulatfreisetzung. LF hemmt agonistinduzierte Thrombozytenaktivierung.
- Endotheldysfunktion: MAPK reguliert Gewebefaktor (TF), Thrombomodulin, vWF, PAI-1. LF stört Prokoagulans/Antikoagulans-Bilanz.
- Beeinträchtigte Thrombin-Generierung: Über TF-Weginhibition und Thrombozytenfaktormangel.
- Fibrinolyse-Dysregulation: Verändertes tPA/PAI-1.
Klinische Manifestation: Disseminierte Intravaskuläre Gerinnung (DIC)
- Gleichzeitige Mikrothrombose (Organischämie) und Verbrauchskoagulopathie (Blutung).
- Hämorrhagische Mediastinitis, GI-Blutung, Petechien, Ekchymosen.
- Trägt zur hohen Mortalität bei inhalativer Anthrax bei.
Therapeutische Implikationen
- Anthrax-Immunglobulin (AIGIV) / Raxibacumab / Obiltoxaximab: Anti-PA-Antikörper – blockieren Toxineintritt.
- Antibiotika (Ciprofloxacin, Doxycyclin): Töten Bakterien, kehren Toxineffekte nicht um.
- Unterstützend: Blutprodukte (Thrombozyten, FFP, Kryo), Vasopressoren, mechanische Beatmung.
LFs proteolytische Sabotage der MAPK-Signalwege ist zentral für die letale Koagulopathie der Anthrax.
