Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, erworbene hämatopoetische Stammzellstörung, verursacht durch eine somatische PIGA-Mutation, die zu einem Mangel an Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-verankerten Proteinen auf Blutzellen führt. Dies macht rote Blutkörperchen und Thrombozyten anfällig für komplementvermittelte Zerstörung.
Pathophysiologie
- PIGA-Mutation: X-Chromosom-Gen; somatische Mutation in hämatopoetischer Stammzelle → klonale Expansion.
- GPI-Anker-Mangel: Fehlendes CD55 (DAF) und CD59 (MIRL) auf RBCs, WBCs, Thrombozyten.
- Komplement-Dysregulation: CD55 hemmt C3-Konvertase; CD59 hemmt MAC (C5b-9). Mangel → intravaskuläre Hämolyse (MAC) und C3-Opsonisation → extravaskuläre Hämolyse.
- Thrombose: Thrombozyten-GPI-Mangel → prothrombotischer Zustand; NO-Scavenging durch freies Hämoglobin; Komplementaktivierung auf Thrombozyten. Führende Todesursache.
- Knochenmarkversagen: PNH entsteht oft im Kontext von aplastischer Anämie/MDS; immunvermittelte Stammzellzerstörung.
Klinische Manifestationen
- Hämoglobinurie: Dunkler (Cola/Tee-farbener) Urin, oft morgens (nächtliche Komplementaktivierung). Nicht immer vorhanden.
- Anämie: Müdigkeit, Dyspnoe, Blässe; Schweregrad variiert.
- Thrombose: Venös (Budd-Chiari, Hirnvenensinus, TVT/LE) > arterial. Ungewöhnliche Lokalisationen.
- Zytopenien: Neutropenie, Thrombozytopenie (aplastische Anämie-Überlappung).
- Abdominalschmerz: Glattmuskeldystonie (NO-Depletion), Ösophagusspasmus.
- Nieren: Tubuläre Hämosiderinose → CKD; akutes Nierenversagen (Hämoglobin-Zylinder-Nephropathie).
- Erektile Dysfunktion: NO-Scavenging.
Diagnose
- Zytometrie (Goldstandard): FLAER (fluoreszierendes Aerolysin) oder anti-CD55/CD59 auf RBCs und WBCs (Granulozyten, Monozyten). Erkennt Klongröße (≥0,01 % sensitiv).
- Labor: Hämoglobin, Retizyten, LDH (markant erhöht), Haptoglobin (niedrig), Bilirubin (indirekt erhöht), Kreatinin, Urinanalyse (Hämoglobinurie, Hämosiderinurie), Coombs negativ.
- Knochenmark: Bei Zytopenien – auf aplastische Anämie/MDS untersuchen.
- Thrombophilie-Abklärung: Bei Thrombose.
Klassifikation (nach klinischem Phänotyp)
- Klassische PNH: Hämolyse ± Thrombose, kein signifikantes Knochenmarkversagen.
- PNH mit AA/MDS: Zytopenien, hypozelluläres Mark.
- Subklinische PNH: Kleiner Klon (<1 %), keine Hämolyse – zufälliger Befund.
Behandlung
Komplementinhibition (Standardversorgung)
- Eculizumab (Soliris): Anti-C5 monoklonaler Antikörper; IV alle 2 Wochen nach Beladung. Verhindert MAC-Bildung. Erfordert Meningokokkenimpfung (MenACWY + MenB) + Antibioseprophylaxe. Transformiert Überleben auf nahezu normal.
- Ravulizumab (Ultomiris): Langwirksames Anti-C5 (recycelt); IV alle 8 Wochen nach Beladung. Nicht unterlegen gegenüber Eculizumab; geringere Belastung.
- Pegcetacoplan (Empaveli): C3-Inhibitor; subkutan zweimal täglich. Kontrolliert sowohl intravaskuläre (C5) als auch extravaskuläre (C3) Hämolyse. Höhere Hämoglobinantwort. FDA-zugelassen 2021.
- Iptacopan (Fabhalta): Orale Faktor-B-Inhibitor (alternativer Weg); FDA-zugelassen 2023. Bequem, kontrolliert beide Hämolysewege.
- Danicopan: Orale Faktor-D-Inhibitor (Adjuvanz zu C5-Inhibitor für extravaskuläre Hämolyse) – investigativ.
Unterstützend & kurativ
- Folsäure: 1 mg täglich (hoher Umsatz).
- Eisenersatz: IV bei Mangel (chronischer Hämoglobinverlust).
- Antikoagulation: Prophylaktisch bei hohem Risiko (großer Klon, vorherige Thrombose, Operation). Therapeutisch bei Thrombose (DOACs/Warfarin).
- Allogene HSCT: Einzige heilende Option. Indiziert bei schwerer aplastischer Anämie-Überlappung, refraktärer Thrombose, Transformation zu MDS/AML. Hohe transplantationsbedingte Mortalität; Alter/Spender abhängig.
- Wachstumsfaktoren (EPO, G-CSF): Bei Zytopenien in aplastischer Anämie-Überlappung.
Monitoring
- Blutbild, Retizyten, LDH, Haptoglobin, Kreatinin alle 1–3 Monate
- Klonengröße (Zytometrie) jährlich
- Impfungen: Meningokokken, Pneumokokken, Hib, COVID, Influenza
- Screening auf MDS/AML (jährliches Knochenmark bei Zytopenien)
Schwangerschaft
Hochrisiko (Thrombose, Hämolyse-Verschlimmerung). Komplementinhibitor fortsetzen (Eculizumab/Ravulizumab sicher). Multidisziplinäres Team (Hämatologie, Gynäkologie, Hämatologie-Pharmazie).
Prognose
Vor Komplementinhibition: Medianüberleben 10–15 Jahre. Mit C5-Inhibition: nahezu normale Lebenserwartung. C3/Faktor-B/Faktor-D-Inhibitoren verbessern die Anämiekontrolle weiter. Lebensqualität deutlich verbessert.
