Zigarettenrauch enthält >7.000 Chemikalien; ≥70 sind IARC-Gruppe-1-Karzinogene. Zentrale onkogene Mechanismen:
1. Direkte DNA-Schädigung (Genotoxizität)
- Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAHs) (z. B. Benzo[a]pyren) → metabolische Aktivierung (CYP1A1) → BPDE-DNA-Addukte → G→T-Transversionen in TP53, KRAS.
- N-Nitrosamine (NNK, NNN): Tabakspezifisch; methylieren/pyridyloxobutylieren DNA → KRAS-Mutationen.
- Aromatische Amine: 4-Aminobiphenyl → Blasenkrebs (DNA-Addukte).
- Formaldehyd, Acetaldehyd: Vernetzen DNA/Proteine.
2. Oxidativer Stress
- Gasphase: 10¹⁵–10¹⁷ freie Radikale/Zug (Superoxid, Hydroxyl, Stickstoffmonoxid).
- Entleeren Antioxidantien (Glutathion, Vitamine C/E) → 8-Oxoguanin, Strangbrüche, Lipidperoxidation.
3. Chronische Entzündung
- Rauch → Alveolarmakrophagen/Epithelaktivierung → IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, LTB₄ → Neutrophilenrekrutierung → Protease/ROS-Freisetzung → Gewebeumbau, Mutagenese.
- COPD und Lungenkrebs teilen entzündliche Wege.
4. Epigenetische Veränderungen
- DNA-Methylierung: Promotor-Hypermethylierung schaltet Tumorsuppressoren ab (p16, RASSF1A, DAPK); globale Hypomethylierung → genomische Instabilität.
- Histonmodifikationen: H3K9ac, H3K27me3-Veränderungen, die Chromatin verändern.
- miRNA-Dysregulation: miR-21↑, let-7↓ → onkogene Wege.
5. Immunsuppression
- Beeinträchtigte dendritische Zellreifung, NK-Zytotoxizität, CD8⁺-T-Zell-Funktion.
- Erhöhte Tregs, MDSCs → Tumortoleranz.
- Zilienschäden → beeinträchtigte mukoziliäre Clearance.
Dosis-Wirkungs-Beziehung und Nutzen des Rauchstopps
- Risiko ∝ Pack-Jahren, Dauer, frühes Initiieren, Inhalationstiefe.
- Aufhören in jedem Alter reduziert Risiko; 10 Jahre nach Rauchstopp → Lungenkrebsrisiko ~50 % des fortfahrenden Rauchers; 20 Jahre → nahe Never-Smoker für einige Krebsarten.
Multifaktorielle Karzinogenese erklärt, warum Rauchen 18+ Krebsarten verursacht.
