Die Grippepandemie 1918–1920, verursacht durch ein H1N1-Virus aviären Ursprungs, bleibt die tödlichste Pandemie der aufgezeichneten Geschichte. Sie infizierte schätzungsweise 500 Millionen Menschen – etwa ein Drittel der Weltbevölkerung zu dieser Zeit – und tötete 20–50 Millionen (einige Schätzungen reichen bis zu 100 Millionen). Im Gegensatz zur typischen Grippe tötete sie unverhältnismäßig gesunde junge Erwachsene (20–40 Jahre), wahrscheinlich aufgrund einer „Zytokin-Sturm“-Immunüberreaktion.
Der Name ist ein historisches Artefakt der Kriegszensur. Während des Ersten Weltkriegs unterdrückten die Alliierten und Mittelmächte Nachrichten über den Ausbruch, um die Moral aufrechtzuerhalten. Spanien, ein neutrales Land, hatte eine solche Zensur nicht und berichtete frei über die Epidemie, einschließlich der Krankheit von König Alfonso XIII. Dies erweckte den falschen Eindruck, Spanien sei das Epizentrum oder am stärksten betroffen gewesen. Die wahre geografische Herkunft bleibt unbestimmt – Hypothesen umfassen Kansas (USA), Étaples (Frankreich) und China.
Die Pandemie formte das öffentliche Gesundheitswesen neu und führte zur Einrichtung von epidemiologischen Überwachungssystemen, dem WHO Global Influenza Surveillance Network und modernen Pandemie-Vorsorge-Frameworks. Sie bleibt ein nüchterner Maßstab für aufkommende Infektionskrankheitenbedrohungen.

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