Chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBV) dysreguliert sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunität tiefgreifend und schafft einen Zustand der Immunitätstoleranz gegenüber dem Virus, während die Abwehr anderer Erreger beeinträchtigt wird.
Mechanismen der Immunbeeinträchtigung
- T-Zell-Erschöpfung/-Dysfunktion:
- Persistierend hohe Antigenlast (HBsAg, HBeAg) → chronische TCR-Stimulation → Hochregulierung inhibitorischer Rezeptoren (PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3).
- Verminderte Proliferation, Zytokinproduktion (IL-2, IFN-γ, TNF-α), erhöhte Apoptose.
- HBV-spezifische CD8⁺-T-Zellen sind funktional erschöpft; CD4⁺-Hilfe ist mangelhaft.
- Beeinträchtigte dendritische Zell-(DC)-Funktion:
- HBV infiziert DCs → reduzierte Reifung, kostimulatorische Moleküle (CD80/86), IL-12 → schlechte T-Zell-Präparation.
- Plasmacytoide DC-IFN-α-Produktion unterdrückt.
- B-Zell-Dysregulation:
- Polyklonale B-Zell-Aktivierung → Hypergammaglobulinämie (unspezifisch).
- Beeinträchtigte HBV-spezifische neutralisierende Antikörperantwort (anti-HBs).
- Immunkomplexe (HBsAg-anti-HBs) lagern sich in den Nieren (membranöse Nephropathie) und Gefäßen ab.
- Zytokine-Ungleichgewicht:
- Erhöht entzündungshemmend: IL-10, TGF-β (von Tregs, Kupffer-Zellen) → Unterdrückung.
- Verrückt proinflammatorisch: IL-12, IFN-γ, TNF-α.
- Th1/Th2/Th17/Treg-Ungleichgewicht begünstigt Toleranz.
- NK-Zell-Dysfunktion:
- Verrützte Zytotoxizität, verringerte IFN-γ-Produktion.
- Beeinträchtigte Missing-Self-Erkennung.
- Reaktivierung latenter Infektionen:
- HBV-Reaktivierung (bei Immunsuppression/Chemotherapie).
- Herpesviren (EBV, CMV, VZV), Tuberkulose – aufgrund beeinträchtigter T-Zell-Überwachung.
Klinische Konsequenzen
- Versagen, HBV zu eliminieren → Chronizität, Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom (HCC).
- Erhöhte Anfälligkeit für bakterielle, pilzliche, virale Infektionen.
- Schlechte Impfantworten (Influenza, Pneumokokken, COVID-19).
- Extrahepatiale Manifestationen (Vaskulitis, Glomerulonephritis, Periarteriitis nodosa).
Therapeutische Implikationen
- Nucleos(t)ide-Analoga (Entecavir, Tenofovir) unterdrücken die Replikation, stellen die Immunität jedoch nicht wieder her – HBsAg-Verlust selten (<1–2 %/Jahr).
Pegyliertes IFN-α: immunomodulatorisch – verbessert NK- und T-Zell-Funktion – begrenzte Dauer, ~30 % HBsAg-Verlust (Genotypen A/B). | - Aufkommend: TLR-Agonisten, therapeutische Impfstoffe, PD-1/PD-L1-Blockade, designte T-Zellen – auf funktionale Heilung (HBsAg-Verlust + anti-HBs) abzielt.
HBV infiziert nicht nur die Leber – es verdrahtet das Immunsystem neu. Die Wiederherstellung der antiviralen Immunität ist der Heilige Gral der HBV-Heilungsforschung.
