Synthetische Purin-Analoga: Mechanismus, Anwendungen und Einsatzgebiete

Ein synthetisches Purin-Analogon ist ein Arzneimittel, das einen Baustein der DNA nachahmt, um in die DNA von krankheitserregenden Zellen inkorporiert zu werden, und anschließend die DNA-Synthese beeinträchtigt. Diese Klasse von Medikamenten hat klinische Anwendungen in der Behandlung von Blutkrebs und Virusinfektionen gefunden.

Purine und Purin-Analoga

DNA ist in vier Molekülen kodiert, die Nukleoside genannt werden. Zwei dieser Nukleoside werden aus einer einzelnen Kohlenstoffringverbindung namens Pyrimidin abgeleitet, und die anderen beiden werden aus einer größeren, zweiringigen Verbindung namens Purin abgeleitet. Adenin und Guanin, die purin-abgeleiteten Basen, werden gemeinsam einfach als die „Purin“-Basen bezeichnet; ein synthetisches Purin-Analogon ist ein künstlich hergestelltes Molekül, das einer dieser Basen ähnelt, aber entscheidend anders ist. Synthetische Pyrimidin-Analoga existieren ebenfalls und haben therapeutische Eigenschaften, die sich etwas von denen der Purin-Analoga unterscheiden.

Wirkmechanismus

Synthetische Purin-Nukleoside stören, einmal in replizierende DNA inkorporiert, die Aktivität eines oder mehrerer Enzyme, die den Replikationsprozess fortsetzen. Die antikrebsartige Aktivität dieser Medikamente hängt von der Tatsache ab, dass Krebszellen schneller wachsen als gesunde Zellen und daher mehr von dem DNA-hemmenden Analogon aufnehmen als gesunde Zellen. Die in Krebszellen vorkommenden Enzyme können auch Mutationen aufweisen, die sie weniger selektiv machen als die in gesunden Zellen. Purin-Analoga, die als Antiviralien wirksam sind, können enzymatische Unterschiede zwischen menschlichen Zellen und Viren für eine verbesserte Spezifität nutzen. Da diese Medikamente die DNA-Synthese in den kranken Zellen verlangsamen, aber die Krankheit nicht umkehren, werden synthetische Purin-Analoga typischerweise in Kombination mit anderen Therapien verwendet.

Krebsbehandlung

Fludarabin und Cladribin sind synthetische Purin-Analoga, bei denen ein Kohlenstoffatom durch ein Fluor- oder Chloratom ersetzt wurde. Diese Substitution ermöglicht es ihnen, in die DNA inkorporiert zu werden, stört jedoch die weitere Replikation der DNA. Diese Medikamente werden bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien verwendet. Obwohl mehrere Kandidaten getestet wurden, war bisher noch kein synthetisches Purin-Analogon bei der Behandlung von soliden Tumoren wirksam.

Virusinfektionen

Alle natürlichen Nukleoside haben eine zugehörige Zuckergruppe, die für die ordnungsgemäße Inkorporation des Nukleosids in die DNA instrumental ist. Mehrere synthetische Purin-Analoga, bei denen die Zuckergruppe verändert wurde, sind wirksam bei der Hemmung der Replikation von viraler DNA. Aciclovir und seine neueren Geschwister Valaciclovir und Famciclovir sind wirksam bei der Behandlung des Herpes-simplex-Virus (HSV). Ganciclovir wird zur Behandlung bestimmter opportunistischer Infektionen bei AIDS-Patienten verwendet, während Defovir eine Standardbehandlung für Hepatitis-B-Infektionen ist. Tenofovir ist eines von mehreren antiviralen Purin-Analoga, die als Teil von Anti-HIV-Behandlungsregimen verwendet werden; viele weitere sind in Entwicklung.

Toxizität

Synthetische Purin-Analoga sind eine vitale wichtige Klasse von Medikamenten für die Behandlung von Erkrankungen, für die es keine anderen wirksamen Behandlungen gibt. Die Nebenwirkungen dieser DNA-hemmenden Verbindungen können jedoch ernst sein und Probleme mit dem Nervensystem, Herzmuskel, Leber und Bauchspeicheldrüse umfassen. Diese Multisystem-Reaktion scheint auf Schäden an den Mitochondrien zurückzuführen zu sein, wo die Energie für die Zelle erzeugt wird.