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Hallmarks of Cancer: Zelluläre Abnormalitäten, die Malignität antreiben und therapeutische Ziele

Krebszellen erwerben funktionale Fähigkeiten (Hanahan & Weinberg Hallmarks), die sie von normalen Zellen unterscheiden. Diese Hallmarks bieten einen Rahmen für das Verständnis der Tumorigenese und die gezielte Therapie.

Klassische Hallmarks (2000/2011)

Hallmark	Molekulare Basis	Therapeutische Ziele
1. Aufrechterhaltung proliferativer Signalgebung	Onkogenaktivierung (RAS, MYC, EGFR, HER2), autokrine Wachstumsfaktorschleifen	TKIs, mAbs, CDK4/6-Inhibitoren
2. Umgehen von Wachstumssuppressoren	TP53-Verlust, RB1-Verlust, CDKN2A-Deletion	MDM2-Inhibitoren, CDK4/6-Inhibitoren
3. Widerstand gegen Zelltod	BCL2-Überexpression, TP53-Verlust, Survivin, IAPs	Venetoclax (BCL2), BH3-Mimetika
4. Ermöglichung replikativer Unsterblichkeit	TERT-Aktivierung, ALT-Pfad	Telomerase-Inhibitoren (experimentell)
5. Induktion von Angiogenese	VEGF, FGF, PDGF, HIF-1α	Bevacizumab, TKIs (Sunitinib, Lenvatinib)
6. Aktivierung von Invasion & Metastase	EMT (TWIST, SNAIL), MMPs, Integrine, CXCR4	FAK-Inhibitoren, MET-Inhibitoren (experimentell)
7. Genominstabilität & Mutation	DNA-Reparaturdefekte (BRCA, MMR), CIN, Chromothripsis	PARP-Inhibitoren (HRD), Immuntherapie (MSI-H)
8. Deregulierung des zellulären Energiestoffwechsels	Warburg-Effekt (aerobe Glykolyse), PKM2, MYC, HIF-1α	Metabolische Inhibitoren (experimentell)
9. Vermeidung der Immunzerstörung	PD-L1, CTLA-4, MHC-Verlust, Tregs, MDSCs, IDO	Checkpoint-Inhibitoren (anti-PD-1/PD-L1, CTLA-4)
10. Tumorfördernde Entzündung	TAMs, Zytokine (IL-6, TNF), NF-κB	Antientzündliche Mittel (experimentell)

Entstehende Hallmarks (Update 2022)

Entsperrung phänotypischer Plastizität: Stammzellenhaftigkeit, Transdifferenzierung, Therapieresistenz.
Nicht-mutationale epigenetische Reprogrammierung: Chromatin-Remodellierung, Enhancer-Hijacking.
Polymorphe Mikrobiome: Intratumorale Bakterien/Pilze modulieren Immunität/Therapieansprechen.
Seneszente Zellen: SASP fördert Tumorprogression.

Klinische Übersetzung

Molekulare Profilierung ordnet Hallmarks gezielten Therapien zu.
Kombinationsstrategien zielen gleichzeitig auf mehrere Hallmarks ab.
Biomarker (MSI, TMB, HRD, PD-L1) leiten die Immuntherapie.
Resistenzmechanismen beinhalten oft Hallmark-Reaktivierung oder -Umschaltung.

Das Verständnis dieser Hallmarks ist unerlässlich für präzise Onkologie und die Entwicklung neuer Medikamente.

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