Somatische Mutationen in Krebs: Die vorherrschende Rolle erworbener genomischer Veränderungen

Ungefähr 90–95 % der Krebse werden durch somatische (erworbene) Mutationen angetrieben, nicht durch ererbte Keimbahnvarianten. Die 65–70 %-Ziffer unterschätzt den somatischen Beitrag.

Ursprünge somatischer Mutationen

• Endogen: DNA-Replikationsfehler (spontan), oxidativer Schaden, hydrolytische Desaminierung, Replikationsstress.
• Exogen/Umweltbedingt:
  • Tabak (Signatur 4, 29) – Lunge, Blase, Kopf-Hals.
  • UV-Strahlung (Signatur 7) – Melanom, Plattenepithelkarzinom.
  • Alkohol + Tabak – Speiseröhre.
  • Aflatoxin (Signatur 24) – hepatozellulär.
  • Aristolochensäure (Signatur 22) – urothelial.
  • APOBEC-Cytidin-Deaminase-Aktivität (Signaturen 2, 13) – Brust, Blase, Zervix.
• Infektionsbedingt: HPV (Zervix, oropharyngeale), HBV/HCV (HCC), H. pylori (gastrisch), EBV (Lymphom).
• Therapiebedingt: Alkylierende Substanzen, Topoisomerase-Inhibitoren → therapieassoziierte myeloide Neoplasien.

Mutationssignaturen

COSMIC katalogisiert >100 Signaturen. Tumorsequenzierung offenbart ätiologische Expositionen (z. B. Rauchersignatur in Lungenadenokarzinom).

Keimbahnbeitrag

5–10 % erbliche Krebssyndrome (BRCA1/2, Lynch, FAP, TP53, PTEN, etc.). Keimbahnvarianten modifizieren auch somatisches Risiko (polygene Risikoscores).

Klinische Implikation

Tumorprofiling (NGS) identifiziert umsetzbare somatische Zielstrukturen (EGFR, ALK, BRAF, NTRK, MSI-H) für Präzisionstherapie. Keimbahn-Testung leitet erbliche Risikomanagement.