Amyloidplaken sind extrazelluläre Ablagerungen fehlgefalteter Beta-Amyloid (Aβ)-Peptide – ein Merkmal der Alzheimer-Krankheit, aber auch in anderen Zuständen und sogar im normalen Altern zu finden.
Biogenese
- Amyloid-Vorläuferprotein (APP) ist ein Transmembranprotein.
- Amyloidogener Weg: β-Sekretase (BACE1) spaltet APP → C99-Fragment → γ-Sekretase spaltet → Aβ-Peptide (hauptsächlich Aβ40, Aβ42).
- Aβ42 ist hydrophober, aggregationsanfälliger und neurotoxischer.
- Oligomere → Protofibrillen → Fibrillen → dichte Kernplaken (20–200 µm).
- Plaken umgeben oft Blutgefäße (zerebrale Amyloidangiopathie).
Pathogene Mechanismen
- Synaptische Toxizität: Lösliche Oligomere (nicht Plaken per se) stören LTP, Spine-Dichte, Neurotransmission.
- Neuroinflammation: Mikroglia/Astrozyten aktiviert → chronische Zytokine-Freisetzung, komplementvermitteltes Beschneiden.
- Vaskuläre Schäden: CAA → Gefäßzerbrechlichkeit, Mikroblutungen, beeinträchtigte neurovaskuläre Kopplung.
- Tau-Verbreitung: Aβ erleichtert Tau-Verbreitung von der entorhinalen Kortex zum Neokortex (Amyloid-Kaskadenhypothese).
Jenseits von Alzheimer
- Zerebrale Amyloidangiopathie (CAA): Lobäre Blutungen, kognitive Beeinträchtigung
- Down-Syndrom: Universelle AD-Pathologie mit 40 (APP auf Chromosom 21)
- Normales Altern: ~30 % der kognitiv normalen >70 haben signifikantes Amyloid (präklinisches AD)
- Sonstiges: TBI, CAA-assoziierte Entzündung, einige Prionenerkrankungen
Therapeutische Zielsetzung
- BACE-Inhibitoren: Scheiterten (kognitive Verschlechterung, mangelnde Wirksamkeit)
- γ-Sekretase-Modulatoren: Verschieben Aβ42→Aβ38; klinische Studien laufen
- Anti-Aβ-mAbs: Lecanemab, Donanemab entfernen Plaque; bescheidener klinischer Nutzen; ARIA-Risiko
- Aktive Immunisierung: Frühe Studien (AN1792) verursachten Meningoenzephalitis; nächste Generation Impfstoffe in Entwicklung
Wichtige Erkenntnis
Plaken sind notwendig, aber nicht ausreichend für AD-Demenz. Genetik (APOE ε4), Neuroinflammation, Gefäßgesundheit, Tau-Pathologie und kognitive Reserve bestimmen den klinischen Ausdruck.
Das alleinige Entfernen von Plaken kehrt Demenz nicht um – aber es kann den Verfall verlangsamen, wenn früh genug begonnen. Die Amyloid-Geschichte ist notwendig, nicht vollständig.
