Der Psychologe B.F. Skinner führte Einzelpersonenstudien mit seiner Theorie des operanten Konditionierens in die Verhaltensforschung ein. Das operante Konditionieren stellte Individuen Reize, um eine frei gewollte Reaktion von ihnen zu beobachten. Die Verhaltensforschung führte Experimente mit einzelnen Personen durch, wobei nicht nur die Verhaltensmodifikation gemessen wurde, sondern auch die Intensität oder Schwere der Veränderung.
Von Design her ist der offensichtlichste Unterschied zwischen einer Einzelpersonenstudie und einer mehrteilnehmerischen Forschung das Fehlen einer externen Kontrollgruppe in der Einzelpersonenstudie. Eine Kontrollgruppe repräsentiert den Status quo und dient als Referenz, mit der die Experimentalgruppe verglichen werden kann. Wie der Name schon sagt, kann die Experimentalgruppe aus einer oder mehreren Personen bestehen, die die Objekte der Beobachtung und/oder Manipulation sind. Teilnehmer an Einzelpersonenstudien fungieren sowohl als ihre eigene Kontroll- als auch als Experimentalgruppe.
Laut dem Forscher und Autor John B. Wasson wird bei der Durchführung von mehrteilnehmerischer Forschung, um eine hypothesisabhängige Variable wie eine Verhaltensänderung zu beobachten, diese Veränderung normalerweise nur zu einem Zeitpunkt für jede Person aufgezeichnet. Das Forschungsdesign von Einzelpersonenstudien erfordert jedoch, dass dieselbe abhängige Variable wiederholt beobachtet wird, um ein eindeutiges Verhaltensmuster oder in diesem Fall eine dauerhafte Verhaltensänderung zu bestätigen. Außerdem kann immer nur eine Variable oder Verhaltensänderung beobachtet werden. Wenn zwei Veränderungen in der Verhaltensforschung von Einzelpersonen auftreten, wird dies als Interaktion betrachtet. Mehrteilnehmerische Forschung kann mehr als eine Variable aufzeichnen, da mehr Teilnehmer die Wahrscheinlichkeit von Genauigkeit und Zuschreibung erhöhen.
Pharmazeutische investigatorische Forschung hat oft eine einzelne Behandlungsgruppe unter Beobachtung für die Wirkungen eines bestimmten Medikaments. Bevor das Medikament eingeführt wird, werden Basisdaten erhoben, um den körperlichen und/oder geistigen Zustand einer Person vor Beginn des Medikaments anzuzeigen. Diese Basisdaten dienen als Referenz, mit der die nach dem Medikament durchgeführten Bewertungen des Subjekts verglichen werden können. So muss jede Einzelpersonenforschung gestaltet sein. Mehrpersonenforschung bietet die Möglichkeit, gleichzeitig eine Gruppe von Personen zu beobachten, die nie ein Medikament erhalten, und eine Gruppe, die es tut.
Das Fehlen einer separaten Vergleichsgruppe im Forschungsdesign von Einzelpersonenstudien stellt eine Gefahr für die Validität der Studienergebnisse dar. Es müssen umfassendere Maßnahmen ergriffen werden, um Forschungsergebnisse eindeutiger zu machen. Anstatt nur zu einem Zeitpunkt Basismaßnahmen zu erheben, kann die interne Validität durch die Aufnahme einer Krankengeschichte und die Durchführung einer statistischen Regressionsanalyse gestärkt werden, die Zeiten zeigt, in denen ein Subjekt wahrscheinlich eine Veränderung der abhängigen Variable aufweist. Externe Validität bedeutet, dass die Ergebnisse einer Studie auf eine größere Population verallgemeinert werden können. Auch hier ist dies von Design her die schwierigste Behauptung, die nach einer Einzelpersonenstudie aufgestellt werden kann.

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