Erbliche Transthyretin-Amylose mit Kardiomyopathie (hATTR-CM) ist eine autosomal-dominante systemische Amyloidose, verursacht durch pathogene TTR-Genvarianten – am häufigsten V122I bei afrikanischer Abstammung, T60A bei irischer Abstammung und V30M weltweit. Fehlgefaltete TTR-Tetramere dissoziieren zu Monomeren, die zu Amyloidfibrillen aggregieren und sich im Herzen, den Nerven, dem Magen-Darm-Trakt und Weichteilen ablagern.
Kardiale Manifestationen
- Restriktive Kardiomyopathie: Diastolische Dysfunktion, anfangs erhaltene EF, dann reduziert
- Wandverdickung (Pseudo-Hypertrophie) – imitiert hypertrophe Kardiomyopathie
- Leitungserkrankung: AV-Block, Schenkelblock, Vorhofflimmern, Notwendigkeit von Schrittmacher/ICD
- Herzinsuffizienz: erhaltene dann reduzierte EF; oft refraktär gegen standardmäßige leitlinienkonforme Therapie
- Autonome Neuropathie: Orthostatische Hypotonie, Gastroparese
Extrakardiale Merkmale
- Polyneuropathie: längenabhängig sensomotorisch, autonom (GI, GU, orthostatisch)
- Karpaltunnelsyndrom (oft bilateral, präoperativ)
- Spinalkanalstenose (Ligamentum-flavum-Amyloidablagerung)
- GI: Durchfall, Verstopfung, Gewichtsverlust, Malabsorption
- Augen: Glaskörpertrübungen, Glaukom, Trockenes Auge
- Nieren: Proteinurie, chronische Nierenerkrankung
Diagnose: Ein schrittweiser Ansatz
- Klinischer Verdacht: HFpEF + Red Flags (Neuropathie, Karpaltunnelsyndrom, Spinalstenose, Familienanamnese, afrikanische Abstammung)
- Nicht-invasive Bildgebung:
- Echo: dicke Wände, körnige Glitzerung, biatrial vergrößert, restriktive Füllung, apikales Sparring-Strain-Muster
- CMR: späte Gadolinium-Anreicherung (global subendokardial/transmural), erhöhtes ECV, T1-Mapping
- Knochenszintigraphie (Tc-99m PYP/DPD/HMDP): Grad 2–3 kardiale Aufnahme + kein monoklonales Protein = diagnostisch für ATTR-CM (keine Biopsie nötig)
- AL-Amylose ausschließen: Serumfreie Leichtketten (κ/λ-Verhältnis), SPEP/UPEP, Immunfixation – MÜSSEN negativ sein
- Genetischer Test: TTR-Sequenzierung – bestätigt ererbte vs. wilde (ATTRwt), leitet Familien-Screening
Krankheitsmodifizierende Therapien
TTR-Stabilisatoren
- Tafamidis (Vyndaqel/Vyndamax): FDA-zugelassen für ATTR-CM. Bindet Thyroxin-Stellen → verhindert Tetramerdissoziation. ATTR-ACT-Studie: reduzierte Mortalität, kardiovaskuläre Hospitalisationen und funktionellen Abbau. Dosis: 80 mg (Vyndamax) oder 4×20 mg (Vyndaqel) täglich.
- Diflunisal: Off-Label-NSAID-Stabilisator; begrenzt durch GI/nephrotoxizität.
- Acroramidis (AG10): Nahe vollständige Stabilisierung; Phase 3 positiv (ATTRibute-CM); FDA-Prüfung läuft.
Gen-Silencer (reduzieren TTR-Produktion)
- Patisiran (Onpattro): siRNA, IV alle 3 Wochen. APOLLO-Studie: verbesserte Neuropathie, Lebensqualität, kardialer Nutzen.
- Vutrisiran (Amvuttra): siRNA, subkutan alle 3 Monate. HELIOS-A: nicht unterlegen gegenüber Patisiran; kardiale Subanalyse positiv.
- Eplontersen (Wainua): ASO, subkutan monatlich. NEURO-TTRansform: positiv. FDA-zugelassen für Polyneuropathie.
- Inotersen (Tegsedi): ASO, subkutan wöchentlich. Plättchenmonitoring erforderlich.
Unterstützende kardiologische Versorgung
- Diuretika für Kongestion (vorsichtig – niedriges Schlagvolumen-Abhängigkeit)
- Vermeiden: ACE-Hemmer/ARB/ARNI, Betablocker, Kalziumkanalblocker – oft schlecht verträglich (Hypotonie, Bradykardie)
- Antikoagulation bei Vorhofflimmern (CHA₂DS₂-VASc)
- Schrittmacher/ICD gemäß Richtlinien
- Herztransplantations-Evaluierung (ausgewählte Patienten)
Genetische Beratung und Familien-Screening
Erstgradige Verwandte haben ein 50 % Erbgut-Risiko. Prädiktive Tests nach Beratung. Variante-spezifische Penetranz (V122I: hohes kardiovaskuläres, niedrigeres neuro; V30M: hohes neuro, variabel kardiovaskulär). Frühe Diagnose ermöglicht prä-symptomatische Behandlung.
hATTR-CM ist keine diagnostische Odyssee ohne Behandlung mehr. Knochenscan + TTR-Genetik + Tafamidis/Gen-Silencer = umsetzbarer Pfad.
