Indikation
Tagrisso (Osimertinib) ist ein EGFR-Tyrosinkinasehemmer der dritten Generation, zugelassen für:
- Erstlinie: Metastasiertes NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletion oder L858R-Mutation (FLAURA-Studie).
- Zweitlinie: T790M-positives NSCLC nach Progress unter vorherigem EGFR-TKI (AURA-Studien).
- Adjuvant: Stadium IB–IIIA EGFR-mutiertes NSCLC nach kompletter Resektion (ADAURA-Studie).
Wirkmechanismus
- Selektive Bindung: Kovalent bindet an Cys797 in der EGFR-Kinasedomäne.
- Potente Inhibition: Blockiert EGFR-Signalgebung (nachgeschaltet PI3K/AKT, RAS/RAF/MEK/ERK, JAK/STAT) für sensibilisierende Mutationen (ex19del, L858R) UND T790M-Resistenzmutation.
- Schont Wildtyp-EGFR: Weniger Hautausschlag/Durchfall als TKI der 1./2. Generation.
- ZNS-Penetration: Überquert die Blut-Hirn-Schranke; aktiv gegen Hirnmetastasen.
Wichtige Wirksamkeitsdaten
| Setting | Studie | Wichtiges Ergebnis |
|---|
| 1L metastasiert | FLAURA | Median PFS 18,9 vs 10,2 Monate (HR 0,46); OS 38,6 vs 31,8 Monate (HR 0,80); Nutzen für ZNS-PFS |
| T790M+ nach TKI | AURA3 | PFS 10,1 vs 4,4 Monate (HR 0,30) vs Platin-Pemetrexed; ORR 71 % vs 31 % |
| Adjuvant | ADAURA | DFS HR 0,20 (80 % Risikoreduktion); 88 % vs 53 % 3-Jahres-DFS; Nutzen über Stadien IB-IIIA |
Dosierung & Anwendung
- 80 mg PO einmal täglich, unabhängig von Mahlzeiten.
- Dosisanpassung bei Toxizität (40 mg → 20 mg → Absetzen).
- Nieren-/Leberinsuffizienz: keine Anpassung bei leicht/mittel; schwere Leberinsuffizienz vermeiden.
Häufige Nebenwirkungen (≥10 %)
- Durchfall (47 %), Hautausschlag (41 %), trockene Haut (34 %), Müdigkeit (27 %), Übelkeit (21 %), Stomatitis (18 %), verminderter Appetit (17 %), Verstopfung (15 %).
- Grad ≥3: Durchfall (2 %), Hautausschlag (2 %), Neutropenie (2 %).
Schwere / überwachungspflichtige Toxizitäten
- Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: ~3–4 %; auf neue/verschlechterte Atemwegssymptome überwachen; bei Bestätigung unterbrechen → absetzen.
- QTc-Verlängerung: Baseline- und regelmäßiges EKG; nicht mit anderen QTc-verlängernden Arzneimitteln kombinieren; Elektrolyte korrigieren.
- Kardiomyopathie: LVEF-Monitoring (Baseline, während der Therapie); bei LVEF-Abfall >10 % auf <50 % unterbrechen.
- Haut: Stevens-Johnson/TEN (selten); bei schwerem Hautausschlag unterbrechen.
Resistenzmechanismen
- EGFR C797S-Mutation (cis vs trans), MET-Amplifikation, HER2-Amplifikation, histologische Transformation (Kleinzellig), Bypass-Pfade (PIK3CA, RAS).
- Nächste Generation: 4.-Gen-TKIs (z. B. BLU-945), Kombinationen (MET-Inhibitoren, Chemotherapie, ADCs).
Osimertinib hat die Versorgung von EGFR-mutiertem NSCLC mit beispielloser Wirksamkeit, ZNS-Aktivität und Verträglichkeit neu definiert. Molekulare Testung bei Diagnose und Progress ist wesentlich, um den richtigen TKI zur richtigen Mutation zur richtigen Zeit zu wählen.
