Enhertu (Trastuzumab Deruxtecan, T-DXd) ist ein erster Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) erster Klasse, der HER2 angreift. Es hat die Behandlung von HER2-positivem und HER2-low metastasiertem Brustkrebs verändert.
Wirkmechanismus
- Antikörper: Trastuzumab-Rückgrat bindet HER2 (Domäne IV) auf Krebszellen.
- Linker: Tetrapeptidbasiert, spaltbar durch lysosomale Proteasen. Stabil im Kreislauf.
- Nutzlast: Deruxtecan (DXd), ein Topoisomerase-I-Hemmer (Exatecan-Derivat). Hohe Potenz, membranpermeabel → Bystander-Effekt tötet benachbarte HER2-niedrige/negative Zellen.
- Drug-to-Antibody-Verhältnis (DAR): ~8 (hoch vs. T-DM1s ~3,5), liefert mehr Nutzlast pro Bindungsereignis.
Internisierung → lysosomale Spaltung → DXd-Freisetzung → DNA-Schaden → Zelltod.
FDA-Zulassungen (Stand 2024)
- HER2+ mBC post-Trastuzumab + Taxan: DESTINY-Breast03 (vs. T-DM1): medianes PFS 28,8 vs. 6,8 Monate; OS-Nutzen.
- HER2+ mBC post ≥2 vorherigen HER2-Regimen: DESTINY-Breast01.
- HER2-low (IHC 1+ oder 2+/ISH–) mBC post-Chemotherapie: DESTINY-Breast04 (praxisverändernd): PFS 9,9 vs. 5,1 Monate; OS 23,4 vs. 16,8 Monate.
- HER2+ frühes BC mit Restkrankheit post-neoadjuvant: DESTINY-Breast05 (beschleunigte Zulassung).
- HER2+ unrezitabel/metastatischer Magenkrebs: DESTINY-Gastric01/02.
- HER2-mutierter NSCLC: DESTINY-Lung01/02.
Dosierung & Verabreichung
- 5,4 mg/kg IV alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus).
- Vormedikation: Kortikosteroid, H2-Blocker, 5-HT3-Antagonist (Übelkeitsprophylaxe).
- Infusion: 90 Min. (Zyklus 1), dann 30 Min., wenn gut vertragen.
Häufige Nebenwirkungen (≥20 %)
- Übelkeit (70–80 %), Erbrechen, Müdigkeit, Alopezie, Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie
- Durchfall, Verstopfung, verminderter Appetit
- Erhöhte Transaminasen, Bilirubin
Schwere Risiken (Boxed Warnings)
- Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis: ~10–15 % jeder Grad; 1–2 % Grad 3–5; tödliche Fälle. Engmaschige Überwachung; Aussetzen/Abbrechen gemäß Richtlinien.
- Embryo-Fötale Toxizität: Verhütung erforderlich während + 7 Monate nach (Weibchen), 4 Monate nach (Männchen).
- Linksherzfunktionsstörung: LVEF zu Beginn und regelmäßig überwachen.
Kontraindikationen & Vorsichtsmaßnahmen
- Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab oder Deruxtecan.
- Aktive ILD/Pneumonitis.
- Erhebliche Leber-/Nierenfunktionsstörung – Dosisanpassung erforderlich.
Klinische Wirkung
Enhertu hat den Behandlungsstandard für HER2+ mBC neu definiert (bevorzugte 2. Linie gemäß NCCN/ESMO) und das HER2-low-Paradigma geschaffen, wodurch der ADC-Nutzen auf ~55 % der mBC-Patienten erweitert wurde, die zuvor als HER2-negativ galten. Laufende Studien untersuchen frühere Linien, Kombinationen und andere Tumortypen.
