MCL bleibt für die meisten unheilbar trotz Fortschritte. Herausforderungen zu verstehen, leitet therapeutische Innovation.
- Intrinsische Aggressivität: Hohe Proliferation (Ki-67), CCND1-Dysregulation, genomische Komplexität (TP53, ATM, CCND1-Mutationen) → schnelle Progression.
- Chemoresistenz: Antiapoptotisch (BCL2), DNA-Reparatur-Regulierung aufregend; blastoide/pleomorphe Varianten besonders resistent.
- Unvermeidliches Rezidiv: Selbst nach Auto-HSCT, medianes PFS 5–7 Jahre. Rezidives MCL ist refraktärer.
- Genomische Heterogenität: Subklonale Architektur; TP53-Verlust = düstere Aussichten (OS <1 Jahr historisch).
- Begrenzte zielgerichtete Optionen (historisch): BTKi revolutionierte, aber Resistenz entsteht (C481S, PLCG2-Mutationen).
- Immuntherapie-Hürden: Niedrige CD19-Dichte, T-Zell-Erschöpfung, immunsuppressive Mikroumgebung begrenzen CAR-T/Bispezifik-Wirksamkeit vs. DLBCL.
- Behandlungstoxizität: BTKi: Vorhofflimmern, Blutung, Hypertonie, Infektionen. CAR-T: CRS/ICANS. Kumulative Toxizität begrenzt Sequenzierung.
Neuartige Lösungen
- Nächste Generation BTK: Pirtobrutinib (nicht-kovalent, aktiv post-C481S), Nemtabrutinib, MK-1026.
- BCL2-Inhibition: Venetoclax + BTKi (SYMPATICO, Phase 3) – tiefe MRD-negative Ansprechraten.
- Bispezifika: CD20×CD3 (Mosunetuzumab, Epcoritamab, Glofitamab) – MCL-Kohorten laufen.
- Zelltherapie: CD19 CAR-T (Brexucabtagene zugelassen); TRUCKs, duale CARs.
- BTK-Degrader: NX-2127, BGB-16673 – überwinden Resistenz, degradieren mutantes BTK.
- Epigenetisch/Transkriptionell: EZH2i, BETi, CDK9i – zielen auf Cyclin-D1-Transkription.
Klinische Studien-Imperativ
Jedes Rezidiv sollte Studien-Screening auslösen. NCI-MATCH, LYMPHOMA-MATCH und Pharma-Studien bieten Zugang zu neuen Mechanismen.
