Vor der Kolumbus-Expedition im Jahr 1492 waren die Alte und die Neue Welt selten in Kontakt gekommen. Jede hatte ihre eigenen Krankheiten und Leiden, aber in Europa wüteten Krankheiten seit Jahrhunderten, und viele der Bewohner hatten Immunitäten oder zumindest Toleranzen gegenüber diesen Krankheiten entwickelt. Kolumbus und die Konquistadoren, die die Neue Welt erforschten, brachten neue Krankheiten mit, die durch Amerika fegten. Als die Europäer begannen, die Kolonisierung und den Kontakt mit den amerikanischen Ureinwohnerpopulationen aufzunehmen, verbreiteten sich die Krankheiten erneut schnell und betrafen amerikanische Ureinwohnerpopulationen noch bis ins 19. Jahrhundert.
Es gibt viele Arten von Krankheiten der Alten Welt, die von Europa nach Amerika gebracht wurden. Eine der verheerendsten waren die Pocken, die durch die spanischen und portugiesischen Konquistadoren eingeführt wurden und die aztekischen und inkaischen Bevölkerungen dezimierten. Gelbfieber hatte einen großen Ausbruch in Philadelphia zwischen 1793 und 1822. Die ersten Fälle der Krankheiten wurden auf das 16. Jahrhundert nach den spanischen Eroberungen zurückverfolgt. Ein Impfstoff wurde in den 1920er Jahren entwickelt.
Krankheiten der Alten Welt hatten eine enorme Wirkung auf die Bevölkerungen indigener Kulturen in Nord- und Südamerika, seit sie erstmals eingeführt wurden. Laut Aztec-History.com. löschten Krankheiten wie Pocken 25 Prozent der aztekischen Ureinwohnerbevölkerung aus. Die amerikanischen Ureinwohnerbevölkerungen in den USA wurden ebenfalls durch Krankheiten wie Pocken dezimiert; schätzungsweise 30 Prozent ihrer Bevölkerung gingen verloren, laut Historylink.org.
Viele der Krankheiten der Alten Welt, die Amerika verwüsteten, sind immer noch in vielen Entwicklungsländern grassierend, die keinen Zugang zu guter Hygiene und Medizin haben, die viele der Krankheiten in den USA eliminiert haben. Beulenpest, Tuberkulose und andere Krankheiten töten immer noch Hunderte von Menschen jedes Jahr, trotz der Verfügbarkeit von Medikamenten. In den USA wurden Pocken dank eines Impfstoffs eliminiert, aber es besteht weiterhin Sorge um einen impfstoffresistenten Stamm, der als biologische Waffe eingesetzt werden könnte.
Es gibt viele Krankheiten der Alten Welt, die den Ureinwohnerbevölkerungen Amerikas eingeführt wurden, die nicht die dramatischen Folgen von Pocken hatten. Geschlechtsübertragbare Krankheiten wie Syphilis und Gonorrhö sowie Typhus- und Choleraausbrüche hielten bis ins späte 19. und 20. Jahrhundert an. Gelegentliche Ausbrüche kommen weiterhin in den Vereinigten Staaten vor, werden aber in der Regel von lokalen und staatlichen Gesundheitsbehörden und gelegentlich von den Centers for Disease Control behandelt.

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